2015 Fiscal Year Annual Research Report
パーキンソン病病態解析に基づくオートファジー調節化合物の開発
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
25111007
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / パーキンソン病 / 創薬シーズ / リソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度は下記の研究を実施し成果を得た。
1) 既存薬からオートファジー調節化合物を同定し、作用機序を解明する研究： 本研究では現在も広く使用される抗結核薬エタンブトールがリソソーム中性化・リソソーム亜鉛貯留を介して、リソソーム機能不全が生じ、オートファジー不全状態が招来されることを証明し報告した。本成果はエタンブトールの深刻な副作用である視神経障害・肝機能障害の分子メカニズムに関与する可能性が示唆された。さらにエストロゲンレセプター拮抗薬として臨床応用されているクロミフェンが、akt/mTORC1経路の阻害を介してオートファジーを誘導するが、リソソーム酸性化阻害作用を併せ持つことを確認した。総和としてはオートファジー誘導作用を持つと判断され、血液脳関門を通過する特性から、創薬シーズへの可能性が残されていると判断している。
2) パーキンソン病原因遺伝子産物VPS34についての研究： 遺伝性パーキンソン病責任遺伝子産物VPS34の分子機能として構成するレトロマーの分解調節機構を解明し、報告した。
3) パーキンソン病患者における内因性オートファジー調節物質の同定： パーキンソン病患者血漿にて特異的に上昇し、オートファジー調節効果を持つ小分子化合物群を3種類同定した。現在詳細な作用機序を解明している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた研究項目の基礎データを順調に積み重ねており、2016年度には全ての項目において論文投稿が出来る見込みとなっているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) マイトファジー調節化合物の同定について： マイトファジー特異的化合物を直接的にスクリーニングする系の樹立は困難であるため、オートファジー調節機能を持つ化合物の中から、よりPINK1/parkin介在性マイトファジー誘導作用を持つ化合物の同定を進める方針に変更する。
2) パーキンソン病患者由来iPS細胞由来神経細胞を積極的に薬効評価に用いる。
3) in vivoオートファジー誘導効果評価モデルとして、ハンチントン病モデルマウスをより拡充して使用する。
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[Journal Article] Ethambutol neutralizes lysosomes and causes lysosomal zinc accumulation.2016
Author(s)
Yamada D, Saiki S, Furuya N, Ishikawa KI, Imamichi Y, Kambe T, Fujimura T, Ueno T, Koike M, Sumiyoshi K, Hattori N.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 471
Pages: 109-116
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism.2015
Author(s)
Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
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Journal Title
Neurobiol Aging
Volume: 36
Pages: 2004e9-2004e15
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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