2016 Fiscal Year Annual Research Report
パーキンソン病病態解析に基づくオートファジー調節化合物の開発
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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25111007
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / パーキンソン病 / マイトファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) 所属施設で同定・単離した家族性パーキンソン病PARK22について、PARK22-iPS細胞を樹立し、通常方法にて分化誘導を行い、ドパミン神経細胞を作成した。同ドパミン神経細胞は、神経細胞内にalpha-synucleinの凝集体（特に細胞体内に）を蓄積することを確認した。現在同細胞のオートファジーフラックスを検討している。
2) 孤発性PD患者血清にて上昇していたalpha-1-antitrypsinについて、精製したAATを定位脳手術にて中脳黒質に注入したモデルマウスを作製したが、同蛋白は予想に反し凝集物を形成せず、パーキンソン病に準ずる表現型を示さなかった。そのためバイオマーカーとしてのAATの臨床的意義は確認できたが、病態への関与は解明できなかった。
3) PINK1/parkin介在性および非介在性マイトファジー促進化合物の探索を完了し、既存薬ライブラリーから3種のマクロオートファジー促進・マイトファジー促進作用を、それぞれHeLa細胞、SH-SY5Y細胞、iPS細胞由来神経細胞にて確認した。同化合物の作用機序の中で1種はmTORC1阻害作用、残りの2種については現在プロテオーム解析を行い、さらなる分子薬理作用の同定を進める。
4) オートファジーフラックス促進化合物SO286の分子薬理作用解明を進め、本化合物の結合蛋白を質量分析計を用いた解析で2つ明らかにし、結合部位を明らかにし、分子薬理作用を培養細胞にて明らかにした。現在、同化合物の結合部位の構造解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究分担者佐藤が施行している黒質神経細胞とオートファジーの関連についてのマウス実験研究は、成果を投稿中である。またオートファジー誘導化合物についてはその2種の特許申請を終え、マイトファジー誘導化合物については特許申請準備中である。それら化合物の薬効薬理作用研究は順調に進捗しており、動物実験につなげる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在の研究を安定的に進め、すべての業績を論文化する。
具体的にはstatic encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA)-iPS細胞由来神経細胞の病態解析を進める。
既に同定したヒット化合物（オートファジーフラックス誘導化合物、マイトファジー誘導化合物）については、非臨床試験を進めるとともに、医師主導型臨床試験を現在計画しており、臨床応用につなげる。
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| Remarks |
所属施設の研究紹介ウェブサイト
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[Journal Article] Ethambutol neutralizes lysosomes and causes lysosomal zinc accumulation.2016
Author(s)
Yamada D, Saiki S, Furuya N, Ishikawa KI, Imamichi Y, Kambe T, Fujimura T, Ueno T, Koike M, Sumiyoshi K, Hattori N.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 471
Pages: 109-116
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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