2015 Fiscal Year Annual Research Report
記憶情報の変換ダイナミズムを担うショウジョウバエ神経・分子マシナリーの解明
| Project Area | Principles of memory dynamism elucidated from a diversity of learning systems |
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| Project/Area Number |
25115006
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
齊藤 実 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 基盤技術研究センター長 (50261839)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 守俊 東京大学, 総合文化研究科, 准教授 (00323501)
粂 和彦 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30251218)
坂井 貴臣 首都大学東京, 理工学研究科, 准教授 (50322730)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | ショウジョウバエ / ドーパミン / シナプス可塑性 / 学習記憶 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの研究から、匂い情報を記憶中枢キノコ体に送る触覚葉（AL）と体性感覚情報を伝達する上行性腹側神経束（AFV）を同時刺激すると、AL刺激に対するキノコ体の応答（Ca2+応答）が２時間以上にわたり上昇する（Long-term enhancement, LTE）こと、LTEの発現にはドーパミン(DA)シグナルの活性化が必須であり、ALとAFVからの同時入力を受けたキノコ体から、何らかのシグナルがDA作動性終末に伝えられ開口放出が誘導されること、D１型受容体が活性化されるだけでLTEが誘導されることなどが明らかとなった。本年度は同時入力を受けたキノコ体神経細胞がDA終末に開口放出を誘導する結果、DAは同時入力を受けたキノコ体神経細胞にのみ放出されること、キノコ体への同時入力は連合学習に必須のrut型adenylyl cyclaseを活性化させ、DA放出を誘導するシグナルをDA作動性終末に伝達すること、この逆行性シグナルはシナプス伝達、ギャップ結合、一酸化窒素など既知の伝達機構ではないことが分かった。
一方細胞接着因子Klgと長期記憶との関わりについて、Klgがグリア・神経間のシグナル伝達を担う細胞接着因子として働くことを見出した。さらにKlgを介したグリア・神経間連絡によりグリア特異的な転写因子Repoの発現が長期記憶学習により上昇することが長期記憶形成に必要なことを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DAは連合学習において強化シグナルとして働くとされてきたが、広範に終末を投射するDAがどのようにして特定の記憶（シナプス）を強化するのか？そもそも強化の細胞レベルでの実体は何か？依然として不明であった。本年度の研究から、ショウジョウバエでは異なる感覚系からの同時（連合）入力を受けたキノコ体が逆行性にDAの開口放出を誘導することで、特定の後シナプス細胞に対して局所的にDAが放出される機序が存在すること、DAによる強化の実体はこうシナプス細胞での可塑性誘導であることなど、これまで未解明であった、DAによる連合記憶の強化の仕組みが分かった。
一方Repoはグリア細胞の分化を制御する転写因子であるが、成体となっても発現しており、成体での機能は不明であった。我々はRepoによるグリアでの遺伝子発現が長期記憶形成に必要なことを初めて明らかにするとともに、長期記憶学習に応じたRepo依存性の遺伝子発現がKlgを介した神経・グリア相互作用によることを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
LTEが記憶の細胞レベルの基盤であり、ALとAFVからの同時入力を受けたキノコ体神経細胞からの逆行性シグナルによるDAの放出がLTE誘導の鍵となるのであれば、逆行性シグナルの産生、輸送、受容に関わる遺伝子の変異体は連合学習の変異体となるであろう。そこで先ずAL + AFV刺激によるDA放出を指標に、この過程が障害される変異体を既存の連合学習変異体から検索する。併せて生理活性物質の合成経路が障害された変異系統から同様にDA放出が障害される系統を検索することで逆行性シグナルの実体に迫る。
一方Repoはどのような遺伝子の発現を誘導することで長期記憶形成に寄与するのか？Repoの結合配列から候補遺伝子をリストし、長期記憶学習によりRepo依存性に発現が誘導されるものから、長期記憶形成に必須のものを検索する。またKlg/Repo経路が加齢により低下することを予備実験で見出している。そこでこの経路の低下と加齢性長期記憶障害との関わりを分子遺伝学的解析から検証する。
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[Journal Article] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43.2016
Author(s)
Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 291
Pages: 5473-5483
DOI
Peer Reviewed
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