2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of structure and function of heterochromatin
| Project Area | Dynamic chromatin structure and function |
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| Project/Area Number |
25116004
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小布施 力史 大阪大学, 理学研究科, 教授 (00273855)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | ゲノム / エピゲノム / クロマチン / プロテオーム / 転写 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動的クロマチンを理解するためには、クロマチンの階層を統合的に理解する事が必要不可欠である。クロマチンの階層の一つの要であるヘテロクロマチンが、ヒストン修飾とHP1を基盤としてどのように凝縮した構造を形成し、どのように頑強性と可塑性を兼ね備えた遺伝子発現制御という機能を発揮しているか不明な点が多い。本研究では、これまでに見いだしたヘテロクロマチンの分子ネットワークを基軸に、ヘテロクロマチン構造の構築と機能制御の分子基盤の解明を行うことを目的としている。
ヒトPRC2複合体のSUZ12が、SUZBPs３種類、PCLs４種類が結合するプラットフォームであることを明らかにしてきたが、当該年度は、さらに、様々な変異SUZ12を作成し、バキュロウイルスの発現系、動物細胞の発現系を用いて、これらの相互作用に必要なアミノ酸配列を明らかにした。それぞれの因子とSUZ12との相互作用は、SUZ12上の共通の配列を必須とするが、異なる配列も必要とし、排他的に結合するメカニズムの詳細が明らかとなった。SMCHD1に関しては、公募班の佐渡敬教授と共同で、ノックアウトマウス由来のMEFを解析し、常染色体上のあるインプリント領域において、一部のアリル特異的な発現抑制に関与することが明らかになった。また、ヘテロクロマチン因子SCAIが損傷応答に寄与するメカニズムを明らかにするために、SCAI機能阻害したところ、Rif1、53BP1の集積が促進し、Rad51の集積が遅延することが、損傷後の経時的なイメージング観察により明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PRC2複合体のバリエーションを生み出す分子メカニズムをさらに詳細に解析し、SUZ12上のある領域に複数のアクセサリータンパク質が結合することが明らかとなり、アクセサリータンパク質の機能を探るために重要な知見が得られた。佐渡教授との共同研究により、SMCHD1、HBIX1のノックアウトマウスによる解析が進み、発生段階における、不活性X染色体、常染色体上の表現型が少しずつ記述できるようになり、これらの因子の機能を考える上で情報が集まりつつある。また、SCAIについては、DNA２本鎖切断修復における機能とメカニズムが明らかになりつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
SUZ12が全てのアクセサリータンパク質と結合しなくなる点変異を見出したので、この変異による表現型を明らかにすることが可能となった。また、前年度までの知見をもとに、G9a複合体とORC複合体との結合とヒストン修飾H3K9me2/me3との共局在を基軸に、G9aのバリエーションとクロマチン機能との関係を明らかにする。また、SCAIのDNA２本差切断における機能をRIF1とともに位置付けたい。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] BRCA1 Directs the Repair Pathway to Homologous Recombination by Promoting 53BP1 Dephosphorylation.2017
Author(s)
Isono M, Niimi A, Oike T, Hagiwara Y, Sato H, Sekine R, Yoshida Y, Isobe SY, Obuse C, Nishi R, Petricci E, Nakada S, Nakano T, Shibata A.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 18
Pages: 520-532
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clinical, muscle pathological, and genetic features of Japanese facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 (FSHD2) patients with SMCHD1 mutations.2016
Author(s)
Hamanaka K, Goto K, Arai M, Nagao K, Obuse C, Noguchi S, Hayashi YK, Mitsuhashi S, Nishino I.
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Journal Title
Neuromuscul Disord.
Volume: 26
Pages: 300-308
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Histone H4 lysine 20 acetylation is associated with gene repression in human cells.2016
Author(s)
Kaimori JY, Maehara K, Hayashi-Takanaka Y, Harada A, Fukuda M, Yamamoto S, Ichimaru N, Umehara T, Yokoyama S, Matsuda R, Ikura T, Nagao K, Obuse C, Nozaki N, Takahara S, Takao T, Ohkawa Y, Kimura H, Isaka Y.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 24318
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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