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2015 Fiscal Year Annual Research Report

神経回路の機能的成熟に与るニューロン・グリア相関ダイナミズムの時空間解析

Planned Research

Project AreaGlial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
Project/Area Number 25117008
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

福山 秀直  京都大学, 健康長寿社会の総合医療開発ユニット, 教授 (90181297)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 植木 孝俊  名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60317328)
Project Period (FY) 2013-06-28 – 2018-03-31
Keywordsグリアアセンブリ / 脳発達障害 / 精神神経疾患 / 脳機能イメージング / MRI / PET / 蛍光イメージング / ミクログリア
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、脳発達過程における神経回路・グリア相関ダイナミズム及びグリアアセンブリ動態の分子的基礎、並びに、その相関の破綻が、自閉症スペクトラム等の精神神経疾患の病態生理に与る仕組みを、主に脳機能イメージング等によるin vivo脳内分子動態解析技術を適用しながら探究することを目的とする。本年度では、ヒトでの脳発達臨界期と脳発達障害病態における脳機能イメージングの他、動物で臨界期及び脳発達障害病態モデルにて神経回路・グリア相関及びグリアアセンブリ機能分子のin vivo脳内動態解析を中心に研究を推進した。
ヒトでの脳機能イメージングに関しては、従来の3T-MRI装置でのデータ取得を継続して行う一方、より高精度な脳機能画像の取得を可能とする7T-MRI装置の環境構築を行った。神経回路・グリア相関の破綻が示唆される病態として、統合失調症等の精神疾患患者におけるfMRI・DTIデータを引き続き取得するとともに、神経膠腫のDTIデータから高精度に悪性度を判別する手法開発に成功した。さらに、神経回路・グリア相関ダイナミズムの新規解析法として、全脳の構造的・機能的結合を一括で計算するコネクトーム的アプローチの手法により、統合失調症におけるコネクトーム変化を捉えることに成功した。
自閉症患者脳内ミクログリアのPETイメージングにより、その病態生理との関連が確認された活性化ミクログリアの脳内動態解析技術の創出に関する取り組みでは、fractalkine(FKN)から可溶性FKNを産生する病態プロテアーゼ活性を、in vivoにてMRIで画像化するためMRIスイッチング・プローブを創製した。そして、ニューロン・ミクログリア共培養系における可溶性FKNの産生を、NMRを用いリアルタイムで定量的に解析することに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト脳機能イメージングに関しては、7T-MRI装置でのデータ収集は、現時点では倫理委員会への申請など環境構築中であり、やや計画より遅れているものの、3T-MRI装置を用いた統合失調症などの精神神経疾患におけるデータ収集は順調に進展している。その上、MRIを用いた神経膠腫の新規悪性度判別手法の確立に伴い、神経膠腫を用いたグリアアセンブリの探求に着手するなど、当初の見込みよりも研究の質が向上した。また、全脳の構造的・機能的結合を網羅的に解析するコネクトーム解析についても、高精度ノイズ除去アルゴリズムの導入により、さらなる高精度化が見込まれるなど、計画以上に進展できている。
また、自閉症などの精神神経疾患病態脳における活性化ミクログリアin vivo動態解析技術の確立については、NMRを用いミクログリアの活性化をリアルタイムに定量評価することができるparamagnetic relaxationの原理によるMRIスイッチング・プローブを設計・合成し、今後の脳内ミクログリア動態のMRIイメージング技術創出のための技術基盤を固めた。
上記を鑑み、計画はおおむね順調に進展しているものと判断した。

Strategy for Future Research Activity

現時点で、本研究はおおむね順調に進展しているため、平成28年度も基本的には当初の研究計画に基づいて推進していく。
統合失調症などの精神神経疾患患者において、既存の3T-MRI装置に加えて、7T-MRI装置でのデータ取得を行っていく。トラクトグラフィで当該神経回路の白質線維に掛かる形態学的解析を行い、病態での神経回路・オリゴデンドロサイト相関変容を評価する。また、アスペルガー症候群等の広汎性発達障害患者で、[11C]PK11195 及び[18F]FDGによるPETやfMRIでの脳機能イメージングを行い、ミクログリア賦活と病態特異的脳領野活動低下を関連付ける。
さらに、齧歯類とマカクザル等の高等霊長類で脳発達過程を辿りながら、グリア脳内挙動を種々のin vivo イメージング技術で解析する。即ち、神経回路・ミクログリア相関変遷を、 [11C]PK11195と[18F]FDGによるPETイメージング、神経線維・髄鞘相関に掛かる形態学的解析をDTI、NG2-GFPトランスジェニックマウスでの神経線維・NG2細胞相関ダイナミズムの形態学的解析を、多光子励起レーザ走査型顕微鏡による蛍光イメージングにてリアルタイムに解析する。
一方、これまでの本研究参画者らによる自閉症、摂食障害などの発達障害患者脳でのPETイメージングの結果、確認された脳内ミクログリアの著明な活性化と、その病態生理との関連に照らし、発達障害の病態初段階におけるミクログリア活性化をMRIでリアルタイムに捉えるための既創製済MRIスイッチング・プローブの至適化を行う。即ち、ここでは狂犬病ウィルス糖タンパク質(RVG)を付加し血液脳関門透過性を持たせるなどのプローブの至適化を行い、まず、発達障害病態モデル動物にて脳内ミクログリア動態をMRIにより画像化することをねらう。さらに、病態特異的なミクログリア活性化を阻害する医薬候補化合物の探索を、モデル動物に薬剤を発症前投与し、その発達障害発症予防効果を検証することにより行う。

  • Research Products

    (21 results)

All 2016 2015

All Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Gradual cerebral hypoperfusion in spontaneously hypertensive rats induces slowly evolving white matter abnormalities and impairs working memory.2016

    • Author(s)
      Kitamura A, Saito S, Maki T, Oishi N, Ayaki T, Hattori Y, Yamamoto Y, Urushitani M, Kalaria R, Fukuyama H, Horsburgh K, Takahashi R, Ihara M.
    • Journal Title

      Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Prediction of Alzheimer’s Disease in Amnestic Mild Cognitive Impairment Subtypes: Stratification Based on Imaging Biomarkers.2016

    • Author(s)
      Ota K, Oishi N, Ito K, Fukuyama H, SEAD-J Study Group, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.
    • Journal Title

      J Alzheimers Dis

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Multimodal neuroimaging as a window into the pathological physiology of schizophrenia: Current trends and issues.2016

    • Author(s)
      Isobe M, Miyata J, Hazama M, Fukuyama H, Murai T, Takahashi H
    • Journal Title

      Neurosci Res

      Volume: 102 Pages: 29-38

    • DOI

      10.1016/j.neures.2015.07.009.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased Ghrelin Signaling Prolongs Survivalin Mouse Models of Human Aging through Activation of Sirtuin1.2016

    • Author(s)
      Fujitsuka N, Asakawa A, Morinaga A, Amitani MS, Amitani H, Katsuura G, Sawada Y, Sudo Y, Uezono Y, Mochiki E, Sakata I, Sakai T, Hanazaki K, Yada T, Yakabi K, Sakuma E, Ueki T, Niijima A, Nakagawa K, Okubo N, Takeda H, Asaka M, Inui A
    • Journal Title

      Mol Psychiatry

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1038/mp.2015.220

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of imaging modalities, brain atlases and feature selection on prediction of Alzheimer's disease.2015

    • Author(s)
      Ota K, Oishi N, Ito K, Fukuyama H, SEAD-J Study Group, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.
    • Journal Title

      J Neurosci Methods

      Volume: 256 Pages: 168-183

    • DOI

      10.1016/j.jneumeth.2015.08.020

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Functional heterogeneity in the default mode network edges.2015

    • Author(s)
      Aso T, Fukuyama H
    • Journal Title

      Brain Connect

      Volume: 5 Pages: 203-213

    • DOI

      10.1089/brain.2014.0256.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anterior cingulate volume predicts response to cognitive behavioral therapy in major depressive disorder.2015

    • Author(s)
      Fujino J, Yamasaki N, Miyata J, Sasaki H, Matsukawa N, Takemura A, Tei S, Sugihara G, Aso T, Fukuyama H, Takahashi H, Inoue K, Murai T
    • Journal Title

      J Affect Disord

      Volume: 174 Pages: 397-399

    • DOI

      10.1016/j.jad.2014.12.009.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Uncinate Fasciculus as a Predictor of Conversion from Amnestic Mild Cognitive Impairment to Alzheimer Disease2015

    • Author(s)
      Hiyoshi-Taniguchi K, Oishi N, Namiki C, Miyata J, Murai T, Cichocki A, Fukuyama H
    • Journal Title

      J Neuroimaging

      Volume: 25 Pages: 748-753

    • DOI

      10.1111/jon.12196

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Freezing of gait and white matter changes: a tract-based spatial statistics study.2015

    • Author(s)
      Iseki K, Fukuyama H, Oishi N, Tomimoto H, Otsuka Y, Nankaku M, Benninger D, Hallett M, Hanakawa T
    • Journal Title

      J Clin Mov Disord

      Volume: 2 Pages: 1

    • DOI

      10.1186/s40734-014-0011-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Creativity and positive symptoms in schizophrenia revisited: Structural connectivity analysis with diffusion tensor imaging.2015

    • Author(s)
      Son S, Kubota M, Miyata J, Fukuyama H, Aso T, Urayama S, Murai T, Takahashi H
    • Journal Title

      Schizophr Res

      Volume: 164 Pages: 221-226

    • DOI

      10.1016/j.schres.2015.03.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Corpus Callosum Pathology as a Potential Surrogate Marker of Cognitive Impairment in Diffuse Axonal Injury2015

    • Author(s)
      Ubukata S, Ueda K, Sugihara G, Yassin W, Aso T, Fukuyama H, Murai T
    • Journal Title

      J Neuropsychiatry Clin Neurosci

      Volume: 1 Pages: 15070159

    • DOI

      10.1176/appi.neuropsych.15070159

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Insular Gray Matter Volume and Objective Quality of Life in Schizophrenia.2015

    • Author(s)
      Uwatoko T, Yoshizumi M, Miyata J, Ubukata S, Fujiwara H, Kawada R, Kubota M, Sasamoto A, Sugihara G, Aso T, Urayama S, Fukuyama H, Murai T, Takahashi H
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10 Pages: e0142018

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0142018.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Brain Rewarding Stimulation Reduces Extracellular Glutamate Through Glial Modulation in Medial Prefrontal Cortex of Rats.2015

    • Author(s)
      Murakami G, Nakamura M, Takita M, Ishida Y, Ueki T, Nakahara D
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology

      Volume: 40 Pages: 2686-2695

    • DOI

      10.1038/npp.2015.115

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] リン酸化酵素SGKによるミクログリア活性の調節2016

    • Author(s)
      井上浩一、植木孝俊
    • Organizer
      第121回日本解剖学会全国学術総会
    • Place of Presentation
      郡山
    • Year and Date
      2016-03-28 – 2016-03-30
  • [Presentation] 高温超伝導マグネットを用いたMRI装置の開発2016

    • Author(s)
      福山秀直
    • Organizer
      第28回臨床MR脳機能研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-03-19 – 2016-03-19
    • Invited
  • [Presentation] Social problems in aged society of Japan.2015

    • Author(s)
      Fukuyama H.
    • Organizer
      University of BRISTOL
    • Place of Presentation
      USA
    • Year and Date
      2015-11-06 – 2015-11-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] MRIを用いた非侵襲的な神経膠腫の悪性度予測2015

    • Author(s)
      稲野理賀、大石直也、國枝武治、荒川芳輝、山尾幸広、芝田純也、菊池隆幸、福山秀直、宮本享
    • Organizer
      日本脳神経外科学会第74回学術総会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2015-10-14 – 2015-10-16
  • [Presentation] Stratification of MCI with Imaging Biomarkers Improves Outcome Prediction2015

    • Author(s)
      Naoya Oishi, Kenichi Ota, Kengo Ito, Hidenao Fukuyama, SEAD-J Study Group
    • Organizer
      第34回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      青森
    • Year and Date
      2015-10-02 – 2015-10-04
  • [Presentation] Axonal Fiber Connectivity in Schizophrenia: A Graph Theoretical Analysis in a Japanese Sample2015

    • Author(s)
      Yujiro Yoshihara, Naoya Oishi, Genichi Sugihara, Toshiya Murai
    • Organizer
      Organization for Human Brain Mapping 2015
    • Place of Presentation
      Honolulu, USA
    • Year and Date
      2015-06-14 – 2015-06-18
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Prediction of MCI to AD conversion via gray and white matter structural changes2015

    • Author(s)
      Naoya Oishi, Chihiro Namiki, Hidenao Fukuyama
    • Organizer
      第56回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2015-05-20 – 2015-05-23
  • [Presentation] 認知症時代克服への道2015

    • Author(s)
      福山秀直
    • Organizer
      第29回日本医学会総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2015-04-12 – 2015-04-12
    • Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

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