白質・ミエリン障害を病因とする統合失調症サブグループの同定

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 25117010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40281480)
• Project Period (FY): 2013-06-28 – 2018-03-31
• Keywords: ゲノム / 神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 生体生命情報学

Research Abstract

統合失調症患者を対象として、アレイCGHを用いてゲノムコピー数変異（CNV）解析を実施した。その結果、頻度やサイズの異なるCNVを多数同定した。この中にはグリア細胞の機能に影響を与えうる稀な（<1%）欠失・重複も含まれていた。例として、CSK遺伝子を含む3.8Mbの重複、ZNF488遺伝子を含む5.8Mbの重複、SOX5遺伝子の複数のエキソンを含む299kbの重複、ADAM22遺伝子の複数のエキソンを含む192kbの欠失、TGFB1の複数のエキソンを含む30kbの欠失、PTENのエキソンを含む29kbの重複、ADORA2A遺伝子を含む1.3Mbの重複がある。ADORA2A遺伝子を含む領域の重複は、統合失調症との関連が報告されており、本研究では3名の統合失調症患者で同定した。ADORA2A（adenosine A2a receptor）はアストロサイトやミクログリアで発現することが確認され、アストロサイトの増殖・活性化、ミクログリアの増殖・NGF放出促進に関与すると報告されている。統合失調症の発症には多数の稀な変異が関与する可能性が指摘されており、上述のCNVがグリア細胞の機能に影響を与えて病因・病態に関与する可能性が考えられる。今後もサンプル数を増やしてCNV解析を継続し、グリア細胞に機能的影響を及ぼす稀なCNVを同定する。同定したCNVに関しては、患者の臨床表現型を確認し、グリアアセンブリの機能不全に起因する統合失調症患者の特徴を明らかにする。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

統合失調症の全ゲノムCNV解析を計画通り実施し、多数の稀なCNVを同定した。グリア細胞の機能に影響を及ぼすものが含まれており、本疾患の病因・病態に関与している可能性がある。各CNVの病態への関与は今後詳細に検討する必要があるが、現時点ではおおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

サンプルサイズをさらに増やして、統合失調症のCNV解析を継続し、グリア細胞の機能に影響を与え、発症リスクとなる稀なCNVを同定する。加えて、グリア関連遺伝子をターゲットとしたシーケンス解析も実施し、発症に関与するSNV、INDELを同定する。またグリア遺伝子に変異をもつ患者の臨床表現型や中間表現型を詳細に明らかにし、グリアアセンブリの機能不全に起因する統合失調症患者の特徴を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Replication in a Japanese population that a MIR30E gene variation is associated with schizophrenia. (2013)
  • Author(s): Watanabe Y, Iijima Y, Egawa J, Nunokawa A, Kaneko N, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Sasaki T, Ozaki N, Hashimoto R, Shibuya M, Igeta H, Someya T
  • Journal Title: Schizophr Res Volume: 150 Pages: 596-597
  • DOI: doi: 10.1016/j.schres.2013.08.028.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DPP6 as a candidate gene for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. (2013)
  • Author(s): Tanaka S, Syu A, Ishiguro H, Inada T, Horiuchi Y, Ishikawa M, Koga M, Noguchi E, Ozaki N, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Arinami T
  • Journal Title: Pharmacogenomics J Volume: 13 (1) Pages: 27-34
  • DOI: doi: 10.1038/tpj.2011.36.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Common variants in bcl9 gene and schizophrenia in a japanese population: Association study, meta-analysis and cognitive function analysis. (2013)
  • Author(s): Shiino T, Koide T, Kushima I, Ikeda M, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Aleksic B, Banno M, Kikuchi T, Kohmura K, Adachi Y, Kawano N, Okada T, Inada T, Ujike H, Iidaka T, Suzuki M, Iwata N, Ozaki N
  • Journal Title: J Med Biochem Volume: 32 (4) Pages: 351-357
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study of schizophrenia using microsatellite markers in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Shibata H, Yamamoto K, Sun Z, Oka A, Inoko H, Arinami T, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Tochigi M, Watanabe Y, Someya T, Kunugi H, Suzuki T, Iwata N, Ozaki N, Fukumaki Y
  • Journal Title: Psychiatr Genet Volume: 23 (3) Pages: 117-123
  • DOI: doi: 10.1097/YPG.0b013e32835fe4f1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional Analysis of Deep Intronic SNP rs13438494 in Intron 24 of PCLO Gene. (2013)
  • Author(s): Seo S, Takayama K, Uno K, Ohi K, Hashimoto R, Nishizawa D, Ikeda K, Ozaki N, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 (10) Pages: e76960
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0076960. eCollection 2013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adolescent stress-induced epigenetic control of dopaminergic neurons via glucocorticoids. (2013)
  • Author(s): Niwa M, Jaaro-Peled H, Tankou S, Seshadri S, Hikida T, Matsumoto Y, Cascella NG, Kano S, Ozaki N, Nabeshima T, Sawa A
  • Journal Title: Science Volume: 339 (6117) Pages: 335-339
  • DOI: doi: 10.1126/science.1226931.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assessment of Response to Lithium Maintenance Treatment in Bipolar Disorder: A Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) Report. (2013)
  • Author(s): Manchia M, Adli M, Akula N, Ozaki N,他96名
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 (6) Pages: e65636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic Variants on 3q21 and in the Sp8 Transcription Factor Gene (SP8) as Susceptibility Loci for Psychotic Disorders: A Genetic Association Study. (2013)
  • Author(s): Kondo K, Ikeda M, Kajio Y, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 (8) Pages: e70964
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0070964. eCollection 2013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence for shared genetic risk between methamphetamine-induced psychosis and schizophrenia. (2013)
  • Author(s): Ikeda M, Okahisa Y, Aleksic B, Won M, Kondo N, Naruse N, Aoyama-Uehara K, Sora I, Iyo M, Hashimoto R, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Takeda M, Sasaki T, Tokunaga K, Ozaki N, Ujike H, Iwata N
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 38 (10) Pages: 1864-1870
  • DOI: doi: 10.1038/npp.2013.94. Epub 2013 Apr 12.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic evidence for association between NOTCH4 and schizophrenia supported by a GWAS follow-up study in a Japanese population. (2013)
  • Author(s): Ikeda M, Aleksic B, Yamada K, Iwayama-Shigeno Y, Matsuo K, Numata S, Watanabe Y, Ohnuma T, Kaneko T, Fukuo Y, Okochi T, Toyota T, Hattori E, Shimodera S, Itakura M, Nunokawa A, Shibata N, Tanaka H, Yoneda H, Arai H, Someya T, Ohmori T, Yoshikawa T, Ozaki N, Iwata N
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: 18 (6) Pages: 636-638
  • DOI: doi: 10.1038/mp.2012.74. Epub 2012 May 29.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study of cognitive decline in schizophrenia. (2013)
  • Author(s): Hashimoto R, Ikeda M, Ohi K, Yasuda Y, Yamamori H, Fukumoto M, Umeda-Yano S, Dickinson D, Aleksic B, Iwase M, Kazui H, Ozaki N, Weinberger DR, Iwata N, Takeda M
  • Journal Title: Am J Psychiatry Volume: 170 (6) Pages: 683-684
  • DOI: doi: 10.1176/appi.ajp.2013.12091228.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An association analysis of the cardiomyopathy-associated 5 (CMYA5) gene with schizophrenia in a Japanese population. (2013)
  • Author(s): Furukawa M, Tochigi M, Otowa T, Arinami T, Inada T, Ujike H, Watanabe Y, Iwata N, Itokawa M, Kunugi H, Hashimoto R, Ozaki N, Kakiuchi C, Kasai K, Sasaki T
  • Journal Title: Psychiatr Genet Volume: 23 (4) Pages: 179-180
  • DOI: doi: 10.1097/YPG.0b013e328360c8be. No abstract available.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lack of association of EGR2 variants with bipolar disorder in Japanese population. (2013)
  • Author(s): Balan S, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Ohnishi T, Maekawa M, Toyoshima M, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Iwata N, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T
  • Journal Title: Gene Volume: 526 (2) Pages: 246-250
  • DOI: doi: 10.1016/j.gene.2013.05.055. Epub 2013 Jun 4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Definition and refinement of the 7q36.3 duplication region associated with schizophrenia. (2013)
  • Author(s): Aleksic B, Kushima I, Ohye T, Ikeda M, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Koide T, Iritani S, Kurahashi H, Iwata N, Ozaki N
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 3 Pages: 2587
  • DOI: doi: 10.1038/srep02587.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of the VAV3 as Candidate Gene for Schizophrenia: Evidences From Voxel-Based Morphometry and Mutation Screening. (2013)
  • Author(s): Aleksic B, Kushima I, Hashimoto R, Ohi K, Ikeda M, Yoshimi A, Nakamura Y, Ito Y, Okochi T, Fukuo Y, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Ujike H, Suzuki M, Inada T, Takeda M, Kaibuchi K, Iwata N, Ozaki N
  • Journal Title: Schizophr Bull Volume: 39 (3) Pages: 720-728
  • DOI: doi: 10.1093/schbul/sbs038. Epub 2012 Mar 13.
  • Peer Reviewed
• [Patent(Industrial Property Rights)] 統合失調症マーカーセット及びその利用(リンパ球を用いた統合失調症の診断キット開発). (2013)
  • Inventor(s): 尾崎紀夫, 永井拓, 平川晃弘, 國本正子, 吉見陽et al.
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人 名古屋大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2013/76918
  • Filing Date: 2013-10-03