白質・ミエリン障害を病因とする統合失調症サブグループの同定

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 25117010
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40281480)
• Project Period (FY): 2013-06-28 – 2018-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 稀なゲノム変異 / シーケンス解析

Outline of Annual Research Achievements

平成25年度に引き続き、精神疾患（統合失調症:SCH、双極性障害:BPD、自閉スペクトラム症:ASD）患者および健常者のゲノム、脳画像データ、リンパ芽球様細胞株の収集を進めた。高解像度アレイCGHを用いたSCH, BPDのゲノムコピー数変異（CNV）解析では、前年度報告したグリア関連遺伝子に影響を与える稀なCNVに加え、22q11.2欠失、3q29欠失を含む発症に強い影響を与える既報のCNVを複数同定した。特に22q11.2欠失はSCH, ASDの発症リスク因子だが、近年の画像研究から白質の形態学的異常との関連が報告されている。引き続き、サンプルサイズを拡大してCNV解析を実施する予定である。
さらにSCH, ASDの病態に関与することが想定されるグリア関連の6遺伝子について、次世代シーケンサーのIon torrentを用いたシーケンス解析を実施し、患者300名余りのシーケンスが終了した。シーケンス結果は、同定された各変異のQualityとCoverage を用いてfilteringを実施した。さらに、SCH,ASDの病態に強く関連する可能性のある変異を同定するために、１）頻度が稀（1%未満）、２）各種データベースに収載されていない、３）Polypohen-2やSIFTを用いたin silico解析によりタンパク質機能変化が予想される、変異を抽出した。その結果、上述の６遺伝子より、7個の稀なミスセンス変異を同定した。今後は、これらの変異の病態への関与をより詳細に検討する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

SCH, BPD, ASDの全ゲノムCNV解析とグリア関連遺伝子のターゲットシーケンスを実施し、グリアアセンブリに影響を及ぼしうる稀な変異を同定した。遺伝子変異の病態への関与は今後の検討課題であるが、現時点ではおおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

九大神庭、藤田保衛大池田と共同で、サンプルサイズを増やしてCNV解析を継続し、SCH, BPD, ASDの発症に強く関与する稀なCNVを探索する。またグリア関連遺伝子のターゲットシーケンス解析による一塩基変異（SNV）やINDELの探索も継続する。病的意義のある変異を同定した患者から、九大神庭と共同してiPS細胞あるいはミクログリア様細胞（iMG）を樹立・解析し、グリアアセンブリの機能不全を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Glia-related genes and their contribution to schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Wang C, Aleksic B, Ozaki N
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci Volume: 69 Pages: 448-461
  • DOI: 10.1111/pcn.12290.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Blonanserin Ameliorates Phencyclidine-Induced Visual-Recognition Memory Deficits: the Complex Mechanism of Blonanserin Action Involving D3-5-HT2A and D1-NMDA Receptors in the mPFC. (2015)
  • Author(s): Hida H, Mouri A, Mori K, Matsumoto Y, Seki T, Taniguchi M, Yamada K, Iwamoto K, Ozaki N, Nabeshima T, Noda Y
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 40 Pages: 601-613
  • DOI: 10.1038/npp.2014.207.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of Rare, Single-Nucleotide Mutations in NDE1 and Their Contributions to Schizophrenia Susceptibility. (2015)
  • Author(s): Kimura H, Tsuboi D, Wang C, Kushima I, Koide T, Ikeda M, Iwayama Y, Toyota T, Yamamoto N, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Banno M, Xing J, Takasaki Y, Yoshida M, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Inada T, Suzuki M, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Iwata N, Kaibuchi K, Ozaki N
  • Journal Title: Schizophr Bull Volume: in press Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1093/schbul/sbu147.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic Overlap Between Antipsychotic Response and Susceptibility to Schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Ikeda M, Yoshimura R, Hashimoto R, Kondo K, Saito T, Shimasaki A, Ohi K, Tochigi M, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Sasaki T, Tokunaga K, Kasai K, Takeda M, Nakamura J, Ozaki N, Iwata N
  • Journal Title: J Clin Psychopharmacol Volume: 35 Pages: 85-88
  • DOI: doi: 10.1097/JCP.0000000000000268.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resequencing and Association Analysis of PTPRA, a Possible Susceptibility Gene for Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders. (2014)
  • Author(s): Xing J, Wang C, Kimura H, Takasaki Y, Kunimoto S, Yoshimi A, Nakamura Y, Koide T, Banno M, Kushima I, Uno Y, Okada T, Aleksic B, Ikeda M, Iwata N, Ozaki N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e112531
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0112531.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel rare variants in F-box protein 45 (FBXO45) in schizophrenia. (2014)
  • Author(s): Wang C, Koide T, Kimura H, Kunimoto S, Yoshimi A, Nakamura Y, Kushima I, Banno M, Kawano N, Takasaki Y, Xing J, Noda Y, Mouri A, Aleksic B, Ikeda M, Okada T, Iidaka T, Inada T, Iwata N, Ozaki N
  • Journal Title: Schizophr Res Volume: 157 Pages: 149-156
  • DOI: doi: 10.1016/j.schres.2014.04.032.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copy-number variation in the pathogenesis of autism spectrum disorder. (2014)
  • Author(s): Shishido E, Aleksic B, Ozaki N
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci Volume: 68 Pages: 85-95
  • DOI: doi: 10.1111/pcn.12128.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Polymorphism of YWHAE, a Gene Encoding 14-3-3Epsilon, and Brain Morphology in Schizophrenia: A Voxel-Based Morphometric Study. (2014)
  • Author(s): Kido M, Nakamura Y, Nemoto K, Takahashi T, Aleksic B, Furuichi A, Nakamura Y, Ikeda M, Noguchi K, Kaibuchi K, Iwata N, Ozaki N, Suzuki M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e103571
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0103571.
  • Peer Reviewed