2016 Fiscal Year Annual Research Report
白質・ミエリン障害を病因とする統合失調症サブグループの同定
Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
Project/Area Number |
25117010
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40281480)
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Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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Keywords | ゲノム / 神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 |
Outline of Annual Research Achievements |
H27年度に引き続き、九州大学神庭と共同して、双極性障害、統合失調症、自閉スペクトラム症の患者からゲノムの収集を実施した。ゲノムコピー数変異(CNV)解析では、これまでにグリア関連遺伝子を含み、発症への関連が示唆されるCNVを複数の患者で同定した(ASTN2欠失、AIF1欠失)。統合失調症、自閉スペクトラム症を対象に、ミクログリア特異的に発現する遺伝子CX3CR1のターゲットシーケンス解析を実施し、発症へのオッズ比が8.3の頻度の稀なミスセンス変異A55Tを同定した。さらにこの変異は、in silicoの構造解析から、Helix8との相互作用が低下して構造安定性が失われること、in vitro機能解析でAktを介したFractalkine/CX3CR1シグナル伝達が低下することを明らかにした。上述のCNV解析から見出したグリア関連遺伝子ASTN2についてノックアウトマウスをCRISPR/Cas9法を用いて作成し、行動解析から自発運動活性の増大傾向を認めた。死後脳解析では、統合失調症で構造的異常が報告されている上側頭回におけるミエリン・オリゴデンドロサイトの組織形態学的変化を、抗MOG抗体を用いて検討した。その結果、罹病期間が30年以上を超える患者の上側頭回middle layerにおいて、MOGの分布の有意な減少を認めた。iPS細胞を用いた検討では、AIF1(iba1)欠失双極性障害患者およびASTN2欠失統合失調症患者から、iPS細胞の樹立を進めた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
グリア関連遺伝子のゲノム解析から、CX3CR1の稀なミスセンス変異A55Tが統合失調症や自閉スペクトラム症の発症に比較的強い影響を与えることを見出し、このミスセンス変異の機能的意義をin silicoおよびin vitroの解析から明らかにした。また統合失調症や自閉スペクトラム症のCNV解析から見出したASTN2のノックアウトマウスの解析から、行動学的異常を見出しつつあり、今後その分子病態が明らかになると期待できる。以上から、おおむね順調に進展していると考えられる。
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Strategy for Future Research Activity |
引き続き、精神疾患患者からのゲノム収集を進め、発症に関与するゲノム変異の探索を継続する。すでにグリア関連遺伝子(RTN4R、CX3CR1、ASTN2、AIF1)で同定した変異に関しては、その機能的意義をin silicoおよびin vitroで検討し、精神疾患病態におけるグリアの関与を明確化する。ASTN2に関しては、ノックアウトマウスおよびASTN2欠失患者由来iPS細胞を用いた検討を行い、その分子病態を明らかにする。加えて、AIF1欠失患者から樹立したiPS細胞を用いた機能解析も進める。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] High-resolution copy number variation analysis of schizophrenia in Japan.2017
Author(s)
Kushima I, Aleksic B, Nakatochi M, Shimamura T, Shiino T, Yoshimi A, Kimura H, Takasaki Y, Wang C, Xing J, Ishizuka K, Oya-Ito T, Nakamura Y, Arioka Y,Iwata N, (他33名 49番目)Ozaki N
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Journal Title
Mol Psychiatry
Volume: 22
Pages: 430-440
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Resequencing and Association Analysis of Six PSD-95-Related Genes as Possible Susceptibility Genes for Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders.2016
Author(s)
Xing J, Kimura H, Wang C, Ishizuka K, Kushima I, Arioka Y, Yoshimi A, Nakamura Y, Shiino T, Oya-Ito T, Takasaki Y, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Aleksic B, Mori D, Ozaki N
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 27491
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Mutation screening of GRIN2B in schizophrenia and autism spectrum disorder in a Japanese population.2016
Author(s)
Takasaki Y, Koide T, Wang C, Kimura H, Xing J, Kushima I, Ishizuka K, Mori D, Sekiguchi M, Ikeda M, Aizawa M, Tsurumaru N, Iwayama Y, Yoshimi A, Arioka Y, Yoshida M, Noma H, Oya-Ito T, Nakamura Y, Kunimoto S, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Ujike H, Egawa J, Kuwabara H, Someya T, Yoshikawa T, Iwata N, Ozaki N
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 33311
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Identification of a rare variant in CHD8 that contributes to schizophrenia and autism spectrum disorder susceptibility.2016
Author(s)
Kimura H, Wang C, Ishizuka K, Xing J, Takasaki Y, Kushima I, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Ikeda M, Mori D, Inada T, Iwata N, Ozaki N
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Journal Title
Schizophr Res
Volume: 178
Pages: 104-106
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Investigation of Rare Single-Nucleotide PCDH15 Variants in Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders.2016
Author(s)
Ishizuka K, Kimura H, Wang C, Xing J, Kushima I, Arioka Y, Oya-Ito T, Uno Y, Okada T, Mori D, Aleksic B, Ozaki N
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0153224
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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