2013 Fiscal Year Annual Research Report
脱髄性疾患・統合失調症における白質グリア障害の機構解明と画期的治療法の開発
| Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
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| Project/Area Number |
25117012
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
吉良 潤一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40183305)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 拓也 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 学術研究員 (00533001)
山崎 亮 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10467946)
松瀬 大 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70596395)
真崎 勝久 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90612903)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | グリア細胞 / ミクログリア / アストロサイト / コネキシン / ゲノム解析 |
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| Research Abstract |
1)中枢性脱髄性疾患および統合失調症のヒト剖検標本におけるグリア細胞の分子免疫病理学的解析については、現在症例を集積中である。
2)中枢ミクログリアと末梢マクロファージを、それぞれGFPとRFPで標識したマウスの作成は成功した。このマウスでは、中枢神経炎症性病変における末梢マクロファージと中枢ミクログリアを明確に区別できるので、多発性硬化症モデルマウスにおける各病期(急性期、慢性期)の炎症細胞動態を解明できる。現在、本マウス(C57系統)をSJL系統に移行するためのバッククロスを行っている。
3)中枢グリア細胞間ネットワークに重要な役割を果たすコネキシン蛋白をアストロサイトおよびオリゴデンドロサイト細胞特異的にノックアウトするコンディショナルノックアウトマウスの作成を行っている。
4)日本人MS553例と健常者1798例を対象として全ゲノムSNP関連解析を行った。関連が広く知られているMHC領域を除いて26のrisk lociを見いだした（FDR-corrected P < 0.05）。Glutathione metabolismに関与する遺伝子（GSTM5、GPX3）のSNPもリスクとして同定されており、酸化ストレスの処理系とMSの発症リスクと関連が示唆された。
5)ラット骨髄間葉系細胞からシュワン細胞を誘導し、ラット脱髄モデルの細胞治療を試みている。現在、間葉系細胞からのシュワン細胞誘導には成功している。今後、これらの細胞を何らかのレポーターで標識し、実際のラット脱髄モデル治療を試みている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目標であった各項目について、現在は基礎的研究段階ではあるが確実に進捗していると思われる。ヒト剖検組織を用いた免疫組織学的解析については、他科との共同研究であるため標本の収集に時間がかかっており、今後の検討課題である。
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| Strategy for Future Research Activity |
1)中枢性脱髄疾患および統合失調症のヒト剖検組織を収集し、これらの組織におけるグリア細胞を中心とした分子免疫組織学的解析を行う。
2)レポーターマウスのバッククロス(C57系統からSJL系統へ)が完了次第、順次EAEを誘導し、急性期、寛解期、再発期、慢性期におけるグリア細胞の機能、動態を組織学的・生化学的に解析する。
3)各コネキシンのコンディショナルノックアウトマウス作成が終了次第、順次EAEやその他の脱髄性疾患モデルを誘導し、コネキシンの機能による疾患病態の修飾を観察する。
4)日本人多発性硬化症553例と健常者1798例を対象とした全ゲノムSNP関連解析で同定された、関連が広く知られているMHC領域を除いた26のrisk loci（FDR-corrected P < 0.05）について、ここの遺伝子の機能解析をさらに進める。
5)ラット脱髄モデルの細胞治療を継続する。現時点での主な問題は、導入する細胞の機能を維持しつつ効率的に標識する方法の確立と、導入効率の改善、及び機能予後回復である。
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[Journal Article] Anti-neurofascin antibody in patients with combined central and peripheral demyelination.2013
Author(s)
Kawamura N, Yamasaki R, Yonekawa T, Matsushita T, Kusunoki S, Nagayama S, Fukuda Y, Ogata H, Matsuse D, Murai H, Kira J.
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Journal Title
Neurology
Volume: 81(8)
Pages: 714-722
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impaired cytoplasmic-nuclear transport of hypoxia-inducible factor-1α in amyotrophic lateral sclerosis.2013
Author(s)
Nagara Y, Tateishi T, Yamasaki R, Hayashi S, Kawamura M, Kikuchi H, Iinuma KM, Tanaka M, Iwaki T, Matsushita T, Ohyagi Y, Kira J.
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Journal Title
Brain Pathol.
Volume: 23(5)
Pages: 534-546
DOI
Peer Reviewed
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