2014 Fiscal Year Annual Research Report
細胞死に伴って放出される内因性糖脂質アジュバントの同定
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
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| Project/Area Number |
26110009
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山崎 晶 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40312946)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮本 智文 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40182050)
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| Project Period (FY) |
2014-06-27 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖脂質 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な臓器ホモジネート由来の脂溶性成分を抽出・濃縮した後、シリカゲルカラムで分離し、ヒトMincleレポーター細胞を用いて活性画分を探索したところ、肝臓由来の抽出液から強い活性を示すピークを得た。このピークをさらに薄層クロマトグラフィーで展開し、移動度ごとに分割して各フラクションの活性を評価した結果、活性を有する単一スポットが検出された。このスポットをHPLC、質量分析で解析したところ、脂質構造を同定した。実際、精製脂質を固相化、及び結晶化させてレポーター細胞を刺激すると、強い活性化が認められた。この認識活性はヒトMincleでのみ認められ、マウスやラット由来のMincleは認識活性を持たないことも判明した。実際、マウスマクロファージ細胞株は当該脂質に全く反応しなかったが、ヒトMincleを発現させるとこれらに応答して炎症性サイトカイン、ケモカインを産生するようになった。この活性は抗ヒトMincle抗体の存在下で抑制されることも判明した。またヒト末梢血単球より誘導した樹状細胞を固相化、或は結晶化脂質で刺激すると様々な炎症関連遺伝子の誘導が検出されたが、これらは抗ヒトMincle抗体の添加により有意に抑制された。
以上より、内因性脂質がヒトMincleに認識され、自然免疫応答を活性化し得ることが判明した。内因性脂質の蓄積は慢性炎症や様々な疾患との関連が示唆されており、本知見は、これらの疾患の治療戦略にも新しい概念を与えるものと期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
内因性脂質がヒトMincleに認識され、自然免疫応答を活性化し得ることが判明した。内因性脂質の蓄積は慢性炎症や様々な疾患との関連が示唆されており、本知見は、これらの疾患の治療戦略にも新しい概念を与えるものと期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下の項目に関して、計画どおり推進する。
(1)死細胞に由来する内因性Mincleリガンドの単離精製と構造決定:Mincle Tgマウス由来線維化心臓、並びに領域内で作成した損傷肝臓より脂溶性画分を抽出する。シリカカラム、TLC、HPLCを用いてMincleリガンド活性を指標に精製を進め、NMR、質量分析を用いリガンドの構造を決定する。
(2) 細胞死に伴う内因性リガンドの量的・質的変化の追跡:領域内で同定している様々な細胞死過程における、当該脂溶性リガンドの挙動を定量的、定性的に解析する。領域内グループと協調して複数の内因性糖脂質を同時に定量できるシステム（グライコリピドーム）の確立を目指す。疾患に直結する他の損傷臓器における内因性リガンドの挙動を解析する。
(3)正常自己・損傷自己を識別する受容体システムの解明:抑制性モチーフを有する受容体に特化し、正常/損傷肝臓中の画分からリガンドを探索する。
(4) 内因性リガンド認識の破綻に伴う疾患の作用機序解明:リガンド候補糖脂質の蓄積に伴う神経変性致死性疾患モデルマウス（分解酵素欠損マウス）を用いてMincle及びファミリー受容体の疾患への寄与を明らかにする。
(5)肝細胞死共同プロジェクト:様々な細胞死に起因する肝障害、また肝再生時における一連の脂溶性リガンドの挙動を、定性的かつ定量的に追跡する。
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[Journal Article] Identification of pathogenic cardiac CD11c+ macrophages in Nod1-mediated acute coronary arteritis.2015
Author(s)
Motomura Y, Kanno S, Asano K, Tanaka M, Hasegawa Y, Katagiri H, Saito T, Hara H, Nishio H, Hara T, Yamasaki S.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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[Journal Article] The C-type lectin receptor CLECSF8/CLEC4D is a key component of anti-mycobacterial immunity.2015
Author(s)
Wilson GJ, Marakalala MJ, Hoving JC, van Laarhoven A, Drummond RA, Kerscher B, Keeton R, van de Vosse E, Ottenhoff TH, Plantinga TS, Alisjahbana B, Govender D, Besra GS, Netea MG, Reid DM, Willment JA, Jacobs M, Yamasaki S, van Crevel R, Brown GD.
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Journal Title
Cell Host Microbe.
Volume: 17
Pages: 252-259
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation of an innate immune receptor, Nod1, accelerates atherogenesis in Apoe-/- mice.2015
Author(s)
Kanno S, Nishio H, Tanaka T, Motomura Y, Murata K, Ihara K, Onimaru M, Yamasaki S, Kono H, Sueishi K, Hara T.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 194
Pages: 773-780
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dectin-2 deficiency promotes Th2 response and mucin production in the lungs after pulmonary infection with Cryptococcus neoformans.2015
Author(s)
Nakamura Y, Sato K, Yamamoto H, Matsumura K, Matsumoto I, Nomura T, Miyasaka T, Ishii K, Kanno E, Tachi M, Yamasaki S, Saijo S, Iwakura Y, Kawakami K.
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Journal Title
Infect Immun.
Volume: 83
Pages: 671-681
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Macrophage-inducible C-type lectin Mincle-expressing dendritic cells contribute to control of splenic Mycobacterium bovis BCG infection in mice.2015
Author(s)
Behler F, Maus R, Bohling J, Knippenberg S, Kirchhof G, Nagata M, Jonigk D, Izykowski N, Mägel L, Welte T, Yamasaki S, Maus UA.
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Journal Title
Infect Immun.
Volume: 83
Pages: 184-196
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis.2014
Author(s)
Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, Komiya C, Ochi K, Shirakawa I, Hamaguchi M, Nishimura S, Manabe I, Matsuda T, Kimura K, Inoue H, Inagaki Y, Aoe S, Yamasaki S, Ogawa Y.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 5
Pages: 4982
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dectin-2 is a direct receptor for mannose-capped lipoarabinomannan of mycobacteria.2014
Author(s)
Yonekawa A, Saijo S, Hoshino Y, Miyake Y, Ishikawa E, Suzukawa M, Inoue H, Tanaka M, Yoneyama M, Oh-Hora M, Akashi K, Yamasaki S.
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Journal Title
Immunity
Volume: 41
Pages: 402-413
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The tumor necrosis factor alpha-induced protein 3 (TNFAIP3, A20) imposes a brake on antitumor activity of CD8 T cells.2014
Author(s)
Giordano M, Roncagalli R, Bourdely P, Chasson L, Buferne M, Yamasaki S, Beyaert R, van Loo G, Auphan-Anezin N, Schmitt-Verhulst AM, Verdeil G.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 111
Pages: 11115-11120
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Quantitative proteomics analysis of signalosome dynamics in primary T cells identifies the surface receptor CD6 as a Lat adaptor-independent TCR signaling hub.2014
Author(s)
Roncagalli R, Hauri S, Fiore F, Liang Y, Chen Z, Sansoni A, Kanduri K, Joly R, Malzac A, Lähdesmäki H, Lahesmaa R, Yamasaki S, Saito T, Malissen M, Aebersold, R, Gstaiger M, Malissen B.
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Journal Title
Nat Immunol.
Volume: 15
Pages: 384-392
DOI
Peer Reviewed
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