2016 Fiscal Year Annual Research Report
細胞死に伴って放出される内因性糖脂質アジュバントの同定
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
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| Project/Area Number |
26110009
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮本 智文 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (40182050)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖脂質 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Mincle（Macrophage-inducible C-type lectin）は、死細胞を認識する受容体であるが、内因性リガンドの詳細は不明であった。本研究では、死細胞上清中より様々な画分を調製してリガンド活性を検討した結果、Mincle発現レポーター細胞の活性化を促す分画を同定した。この分画を精製し、質量分析、および核磁気共鳴法により構造解析を行ったところ、β-glucosylceramide（β-GlcCer）が同定された。実際、樹状細胞をβ-GlcCerで刺激したところ、炎症性サイトカイン産生が誘導されたが、Mincle欠損樹状細胞では産生されないことも判明した。β-GlcCerは、セラミド代謝産物の一種であり、小胞体やゴルジ体に局在すると考えられている。その合成と分解は厳密に制御されており、分解酵素であるGBA1（β-glucosylceramidase）の機能欠失型変異は、β-GlcCer蓄積を引き起こし、全身性の炎症を伴うゴーシェ病の原因となることが知られている。GBA1欠損樹状細胞に抗原をパルスして免疫すると、野生型に比べ獲得免疫誘導能の亢進が観察されたが、この効果は、Mincle x GBA1二重欠損樹状細胞で消失した。以上より、通常は細胞内代謝物として働くβ-GlcCerは、細胞死に伴って放出され、Mincleを介して免疫応答を誘導する因子として機能することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目標としていた死細胞からのダイイングコードとして、βグルコシルセラミドの同定に成功し、論文として発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Mincle以外にも、複数の活性化型C型レクチン受容体が様々な状況下で自己由来細胞を認識することを見出している。レポーター細胞、Ig融合タンパク質を用いて、リガンド発現細胞集団を特定し、生化学的、分子生物学的手法を用いてリガンド分子の探索を行い、生体が異常自己を認識する分子機構の解明を目指す。
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[Journal Article] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection2016
Author(s)
Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S
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Journal Title
Immunity
Volume: 45
Pages: 1245-57
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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