2018 Fiscal Year Annual Research Report
Systemic mechanisms of response to hypoxic stresses
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111002
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 教郎 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20447254)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 遺伝子改変マウス / エリスロポエチン / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
赤血球は酸素を全身の各臓器に配分する重要な役割を担っており、貧血は全身性に低酸素状態を惹起する。これまでに、赤血球増殖因子エリスロポエチンを十分量産生することができない遺伝子改変マウスを慢性全身性低酸素状態のモデルマウスとして解析を進めてきた。また、エリスロポエチン不足による赤血球造血不全は、ヘモグロビンにおける鉄利用を停滞させるために、鉄過剰状態を引き起こすことを明らかにした。今回、腎臓におけるエリスロポエチン産生制御系と貧血による鉄過剰状態の関係について研究を行った。その結果、慢性貧血による鉄過剰状態は、腎臓のエリスロポエチン産生細胞への鉄蓄積を促進することがわかった。また、Epo遺伝子の主要な転写活性化因子である低酸素誘導性因子（HIF2）に対して、エリスロポエチン産生細胞に蓄積した鉄が抑制的に作用することを見出した。
腎臓が障害を受けると、腎エリスロポエチン産生細胞においてHIF2が恒常的に不活性化されるため、エリスロポエチン産生が著しく低下することを報告してきたが、その分子基盤を解析するために、腎エリスロポエチン産生細胞の細胞株を樹立した。この細胞株の解析の結果、炎症などの環境下では、腎エリスロポエチン産生細胞はエピジェネティック修飾によりHIF2の遺伝子発現を喪失し、HIF2を介した低酸素応答ができなくなっていることを明らかにした。また、腎障害で生じる腎臓線維化には、腎エリスロポエチン産生細胞における細胞自律的なTGFbシグナルが関わっていることを見出した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] NFE2-Related Transcription Factor 2 Coordinates Antioxidant Defense with Thyroglobulin Production and Iodination in the Thyroid Gland2018
Author(s)
Ziros PG, Habeos IG, Chartoumpekis DV, Ntalampyra E, Somm E, Renaud CO, Bongiovanni M, Trougakos IP, Yamamoto M, Kensler TW, Santisteban P, Carrasco N, Ris-Stalpers C, Amendola E, Liao XH, Rossich L, Thomasz L, Juvenal GJ, Refetoff S, Sykiotis GP
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Journal Title
Thyroid
Volume: 28
Pages: 780～798
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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