2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular physiological studies of in vivo hypoxia niche: formation, sensing and adaptation
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111004
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
森 泰生 京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢部 大介 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60378643)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 酸素 / 低酸素 / 活性酸素種 / イオンチャネル / 酸素受容 / アストロサイト / 神経系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「生体内において組織・器官・構成細胞が独自の機能を発揮するために、最適の酸素（O2）環境を自ら積極的に設定する」という「酸素リモデリング」を実証するための研究を推進してきた。特に、個々の組織・器官に備わっている、O2レベルを監視するO2受容機構を探究してきた。その過程で、TRPA1のO2感受性に注目し新たなO2受容機構を探索したところ、TRPA1が中枢神経系のO2受容に果たす新たな役割に関する知見を得た。末梢神経細胞のように豊富ではないが、アストロサイトはTRPA1を発現している。アストロサイトにおいて、TRPA1は穏やかな低酸素環境を感知し活性化することを、ノックアウトマウスを用いた解析で見出した。また、この活性化TRPA1はCa2+流入を介してアストロサイトからのグリオトランスミッター放出を誘導し、延髄呼吸中枢のリズムジェネレーター神経の活動パターンを修飾することが分かった。中枢神経系、特に前頭部へのO2送達が頸動脈小体によりモニターされることはよく知られた事実だが、本研究が、脳幹部・自律神経系におけるO2レベルをその場でモニターする、O2受容機構の一つを明らかにしたことになる。このようなTRPA1を手掛かりとしたO2受容機構の研究は、胎盤内血管等を含めさらなる広がりを見せつつある。また、TRPA1は様々な癌細胞おいて発現が強く亢進されている。H2O2依存的に活性化したTRPA1は、RAS-ERK-AKT-mTORシグナル伝達経路等を介し抗アポトーシスを誘導し、癌細胞の酸化ストレス耐性を抗酸化系とは独立して亢進させることがわかった．一方、低酸素によって強く活性増強されるTRPM7についても、重要な生理的意義が明らかになってきた。例えば、軟骨細胞による骨形成の促進に重要な細胞内Ca2+濃度の振動現象を担うことがわかった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] TRPM7 channels mediate spontaneous Ca2+ fluctuations in growth plate chondrocytes that promote bone development.2019
Author(s)
Qian N, Ichimura A, Takei D, Sakaguchi R, Kitani A, Nagaoka R, Tomizawa M, Miyazaki Y, Miyachi H, Numata T, Kakizawa S, Nishi M, Mori Y, Takeshima H.
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Journal Title
Sci. Signal.
Volume: 12
Pages: eaaw4847
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TRPM2 mediates neutrophil killing of disseminated tumor cells.2018
Author(s)
Gershkovitz M, Caspi Y, Fainsod-Levi T, Katz B, Michaeli J, Khawaled S, Lev S, Polyansky L, Shaul ME, Sionov RV, Cohen-Daniel L, Aqeilan RI, Shaul Y, Mori Y, Karni R, Fridlender ZG, Binshtok AM, Granot Z
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 78
Pages: 2680-2690
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Role of transient receptor potential melastatin 2 in surgical inflammation and dysmotility in a mouse model of postoperative ileus.2018
Author(s)
Matsumoto K, Kawanaka H, Hori M, Kusamori K, Utsumi D, Tsukahara T, Amagase K, Horie S, Yamamoto A, Ozaki H, Mori Y, Kato S.
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Journal Title
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.
Volume: 315
Pages: G104-G116
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cancer cells co-opt the neuronal redox-sensing channel TRPA1 to promote oxidative-stress tolerance.2018
Author(s)
Takahashi N, Chen HY, Harris IS, Stover DG, Selfors LM, Bronson RT, Deraedt T, Cichowski K, Welm AL, Mori Y, Mills GB, Brugge JS.
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Journal Title
Cancer Cell
Volume: 33
Pages: 985-1003
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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