2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of redox regulatory mechanisms by transcription factor network
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111010
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊東 健 弘前大学, 医学研究科, 教授 (10323289)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
濱崎 純 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80533588)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | Nrf2 / プロテアソーム / Keap1 / eIF2alpha / ミトコンドリア / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.酸素ストレスで活性化する転写因子ネットワークの解析 1) Nrf2と相互作用する因子GCN1L1の機能をGCN1L1 KO MEF（mouse embryonic fibroblasts）を用いて解析し、GCN1L1 KO MEFにおいてはアミノ酸飢餓に加えて紫外線によるeIF2alphaのリン酸化応答が減弱していることを明らかにした。また、GCN1L1 KO MEFはミトコンドリアから恒常的にスーパーオキシドを産生するMitoParaquatに対する感受性が増加していることを明らかにした。2) 転写因子Nrf2の制御因子であるKeap1の酸化ストレスセンサーの解析を進めた。過酸化水素に応答してNrf2の活性化を引き起こすのに必要なKeap1の鍵センサーシステイン残基に変異を導入したマウスを用いて個体レベルの評価に成功した。
2.プロテアソーム機能と酸化ストレスのクロストークの解析
プロテアソームモニターマウスを作成し、プロテアソームが細胞内で「古く」なることで会合因子に変化が生じることおよび酸化修飾の上昇を明らかにした。さらに、この細胞を用いたスクリーニングにより細胞内でのプロテアソームターンオーバーに働くリン酸化酵素CK2αを同定した。
3. ヘムオキシゲナーゼ１（HO-1）の抗老化に関する機能解析
HO-1遺伝子発現領域制御下でDsRFPを発現するHO-1-DsRFP ノックインマウスと各種Keap1センサーシステイン残基変異マウスとの複合マウスを作製することにより、Nrf2活性化を評価可能な系を構築することに成功した。また、HO-1 KO MEFにおいてMitoParaquatに対する感受性を解析したが、有意な差は観察されなかった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] 132.Concomitant Nrf2- and ATF4-activation by Carnosic Acid Cooperatively Induces Expression of Cytoprotective Genes.2019
Author(s)
Mimura J, Inose-Maruyama A, Taniuchi S, Kosaka K, Yoshida H, Yamazaki H, Kasai S, Harada N, Kaufman RJ, Oyadomari S, Itoh K
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 20
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] C151 in KEAP1 is the main cysteine sensor for the cyanoenone class of NRF2 activators, irrespective of molecular size or shape2018
Author(s)
Dayalan Naidu S, Muramatsu A, Saito R, Asami S, Honda T, Hosoya T, Itoh K, Yamamoto M, Suzuki T, Dinkova-Kostova AT
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 8
Pages: 8037
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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