2018 Fiscal Year Annual Research Report
Formation and regulation of ligand signals associated with accepting and activating molecular oxygen
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111011
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
内田 浩二 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (40203533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究, 生命創成探究センター, 教授 (90342641)
居原 秀 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (60254447)
柴田 貴広 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (80447838)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 活性酸素種 / ケミカルバイオロジー / タンパク質修飾 / リモデリング / レドックス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.生体内酸化修飾分子の網羅的解析: 酸化修飾カルノシンはカルノシンの35,000倍の抗酸化性を示し、既知の抗酸化性物質であるグルタチオンやアスコルビン酸よりも高い活性を持つことを明らかにした。
2.酸素活性化を起源とするタンパク質酸化修飾による生体防御応答機構の解析: アダクトーム解析法により、2－アルケナール類とヘモグロビンとの反応において未知のヒスチジン修飾体が形成されることが明らかとなった。構造解析の結果、マイケル付加体がさらに酸化されたアルカン酸型付加体であることが判明した。さらにこの付加体が、ヘモグロビン中のヘム鉄の配位に関係するヒスチジン残基において形成されることが確認された。また、酸素高感受性分子であるピロロキノリンキノン（PQQ）の脂肪細胞の脂肪蓄積抑制作用と褐色脂肪細胞への分化促進作用を見出し、そのレドックスシグナル伝達機構を明らかにした。
3.タンパク質酸化修飾を基軸にした修復・再生応答機構の解明: 心筋梗塞後のマウス心臓において、梗塞周辺領域においてミトコンドリア過剰分裂を伴う心筋組織老化が観察された。この機序として、低酸素ストレスや環境親電子物質によるDrp1システインポリイオウ鎖のイオウ枯渇を介したDrp1活性化が関与すること、および既承認薬シルニジピンがDrp1活性化を抑制することで心不全を改善することを見出した。プリン作動性P2Y6受容体が機能性食品成分のイソチオシアネートをはじめとする親電子化合物の標的となり、Gタンパク質／βアレスチン依存的なシグナル経路とは異なる機構を介して抗炎症作用を示す可能性を示した。心臓リモデリング（線維化や心筋萎縮）の原因となる活性酸素の生成源がNADPHオキシダーゼ（Nox2）であり、抗がん剤投与などによってNox2発現量が増加する機序としてTRPC3チャネルタンパク質との相互作用が関与することを見出した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(26 results)
