Exploring stress-responsive molecules involved in cell competition

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Cell competition: a mechanism for survival of the fittest in the multi-cellular community
• Project/Area Number: 26114009
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 一條 秀憲 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00242206)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: 細胞競合 / Scribble / トランスクリプトーム解析 / 液性因子

Outline of Annual Research Achievements

本年度はMDCK細胞における網羅的トランスクリプトーム解析から同定した細胞競合に関与する遺伝子のうち、変異細胞（Scribble KD細胞）内において発現が促進される液性因子に特に焦点を当てて解析を行なった。昨年度までの実験で既にこの液性因子のノックダウンや受容体の阻害剤で細胞競合が抑制できることを確認していたが、新たに、正常MDCK細胞側においてのみこの液性因子の受容体をノックアウトすると、同様に細胞競合が抑制されることが確認できた。この結果により、変異細胞から放出されるこの液性因子が正常細胞に受容されて細胞競合が起こることが示唆され、細胞競合に関わる細胞間の情報伝達物質の発見に至った。
また、細胞競合を評価する実験系について、これまで用いていた変異細胞数の減弱というパラメーターとは別のものとして、wound healingの実験系の両端のような状態で正常細胞群と変異細胞群を対峙させ、その後接触させると正常細胞群が変異細胞群を押し込んでいくという現象（confrontation assay）が利用できることを確かめた。このconfrontation assayにおいても同定した液性因子のノックダウンを行うと正常細胞の押し込みが抑制されており、液性因子が正常細胞と変異細胞間の物理的な力の不均衡に働いていることが示唆された。
さらに、candidateアプローチで注目し、細胞競合への関与を確かめていたASK1やp38のノックダウン、およびp38阻害剤の処置により変異細胞におけるこの液性因子の発現が抑制されたことから、液性因子の発現にASK1-p38経路の活性化が必要であることが分かり、本研究全体として細胞競合に関与する新たなシグナル伝達経路の提唱に至った。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] β-TrCP-dependent degradation of ASK1 suppresses the induction of the apoptotic response by oxidative stress (2018)
  • Author(s): Cheng Ran、Takeda Kohsuke、Naguro Isao、Hatta Tomohisa、Iemura Shun-ichiro、Natsume Tohru、Ichijo Hidenori、Hattori Kazuki
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects Volume: 1862 Pages: 2271～2280
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.07.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A small-molecule inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction ameliorates pathology in an ALS mouse model (2018)
  • Author(s): Tsuburaya, N., Homma, K., Higuchi, T., Balia, A., Yamakoshi, H., Shibata, N., Nakamura, S., Nakagawa, H., Ikeda, S., Umezawa, N., Kato, N., Yokoshima, S., Shibuya, M., Shimonishi, M., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., Naguro, I., Imamura, K., Inoue, H., Fujisawa, T., and Ichijo, H.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Pages: 2668
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05127-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cryo-EM structure of the volume-regulated anion channel LRRC8 (2018)
  • Author(s): Kasuya Go、Nakane Takanori、Yokoyama Takeshi、Jia Yanyan、Inoue Masato、Watanabe Kengo、Nakamura Ryoki、Nishizawa Tomohiro、Kusakizako Tsukasa、Tsutsumi Akihisa、Yanagisawa Haruaki、Dohmae Naoshi、Hattori Motoyuki、Ichijo Hidenori、Yan Zhiqiang、Kikkawa Masahide、Shirouzu Mikako、Ishitani Ryuichiro、Nureki Osamu
  • Journal Title: Nat. Struct. Mol. Biol. Volume: 25 Pages: 797-804
  • DOI: https://doi.org/10.1101/331207
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ASK family kinases mediate cellular stress and redox signaling to circadian clock (2018)
  • Author(s): Imamura Kiyomichi、Yoshitane Hikari、Hattori Kazuki、Yamaguchi Mitsuo、Yoshida Kento、Okubo Takenori、Naguro Isao、Ichijo Hidenori、Fukada Yoshitaka
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Pages: 3646～3651
  • DOI: 10.1073/pnas.1719298115
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A PP6-ASK3 Module Coordinates the Bidirectional Cell Volume Regulation under Osmotic Stress (2018)
  • Author(s): Watanabe Kengo、Umeda Tsuyoshi、Niwa Kuniyoshi、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 22 Pages: 2809～2817
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 (2018)
  • Author(s): Galluzzi Lorenzo、et al. (the 72th in 169 people)
  • Journal Title: Cell Death & Differentiation Volume: 25 Pages: 486～541
  • DOI: 10.1038/s41418-017-0012-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] mASKing cancer cells in a tumor microenvironment (2018)
  • Author(s): Kamiyama Miki、Naguro, Isao、Ichijo Hidenori
  • Journal Title: Cell Cycle Volume: 17 Pages: 139～140
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1407402
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of ASK1/p38 Cascade in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease and Brain Aging (2018)
  • Author(s): Hasegawa Yu、Toyama Kensuke、Uekawa Ken、Ichijo Hidenori、Kim-Mitsuyama Shokei
  • Journal Title: Journal of Alzheimer's Disease Volume: 61 Pages: 259～263
  • DOI: 10.3233/JAD-170645
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase 1 in regulated necrosis (2018)
  • Author(s): Hattori Kazuki、Ichijo Hidenori
  • Journal Title: Cell Cycle Volume: 17 Pages: 5～6
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1397330
  • Peer Reviewed
• [Presentation] FGF21 secreted from Scribble-deficient cells induces cell competition (2019)
  • Author(s): Motoyuki Ogawa, Toshitaka Nakamura, Isao Naguro, Hidenori Ichijo,
  • Organizer: Keystone Symposia-ell Competition in Development and Disease (B6)-
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] FGF21 によるScribble 欠損細胞の排除機構の解析 (2018)
  • Author(s): 小川基行, 中村俊崇, 名黒功, 一條秀憲
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会