2014 Fiscal Year Annual Research Report
ステムセルエイジングのエピジェネティクスとストレスシグナル
| Project Area | Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging |
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| Project/Area Number |
26115002
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
岩間 厚志 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70244126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 冬木 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (30184493)
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| Project Period (FY) |
2014-06-27 – 2019-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / エイジング / エピジェネティクス / DNA損傷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 造血幹細胞の加齢に伴うエピゲノム変化の解析：加齢マウス（2-3, 12, 20以上の月令）ならびに連続移植（1, 2, 3 回）により老化ストレスを負荷したマウスから造血幹細胞を純化し、そのエピゲノム変化を検討中である。この際、RNA sequence を行い、遺伝子発現変化のエイジングに伴う変化を確認するとともに、造血幹細胞分画内における分化段階のheterogeneityの変化についても詳細なFACS解析によって明らかにしつつある。
2. ポリコーム群複合体構成因子のエイジングへの関与の解析：ポリコーム群複合体構成分子のうち、Bmi1 (PRC1), Bcor, Pcgf1 (PRC1.1), Ezh2 (PRC2) を造血細胞特異的に欠損させた造血幹・前駆細胞のエピゲノム変化を、上記の加齢幹細胞と比較検討中である。これまでに、各遺伝子欠損マウスの造血のフェノタイプの解析はほぼ終了し、そのエピゲノム解析を開始している。
3. ポリコーム群複合体構成因子の強制発現による造血幹細胞の若返り：Bmi1, Ezh2を造血特異的に発現可能なマウスを用いて、ポリコーム群遺伝子のアンチエイジング効果を解析中である。
4. 幹細胞特異的な老化ストレス反応機構の解明：全く同じ遺伝的バックグラウンドを持ちながらゲノムの同一部位にDNA 二本鎖切断を定量的に誘導できる系の確立をめざし、マウスRosa26 遺伝子座にI-Sce1 の標的切断DNA 配列をもつマウスの作成に着手している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エイジングマウスの準備も整い、解析を廃止している。また、計画上必要な遺伝子改変マウスも交配し、解析を始めている。ゲノムワイドなエピゲノム解析も行っており、研究は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
加齢マウスならびに連続移植により老化ストレスを負荷したマウスの造血幹細胞における、エピゲノム変化を、その遺伝子発現変化とともに明らかにする解析を今年度中に終了する。この際、ポリコーム群複合体などのヒストン修飾にかかわる分子を欠損する各種マウス造血幹細胞等における変化を比較検討することにより、エイジングに伴うヒストン修飾の特徴等を明らかにしていきたい。さらに、エイジングに関わるストレスシグナル（DNA 損傷や酸化ストレス）を検証し、加齢に伴うエピゲノム変化の制御メカニズムを理解する。
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[Journal Article] Histone acetylation mediated by Brd1/Brpf2 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development.2014
Author(s)
Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, and Iwama A.
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Journal Title
Nature Communocations
Volume: 5
Pages: 5872
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation.2014
Author(s)
Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, and Iwama A.
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Journal Title
Nature Communocations
Volume: 5
Pages: 4177
DOI
Peer Reviewed
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