2018 Fiscal Year Annual Research Report
Epigenetics and stress signals in stem cell aging
| Project Area | Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging |
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| Project/Area Number |
26115002
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 冬木 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (30184493)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | ステムセルエイジング / 造血幹細胞 / 加齢 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢造血幹細胞のエピゲノム特性解析を継続して行った。若齢（10週）と加齢（20ヶ月）マウスの造血幹細胞 (Y_HSC, A_HSC) と多能性前駆細胞 (MPP1-4) を用いて、オープンクロマチン領域解析 (Assay for Transposase-Accessible Chromatin Sequencing：ATAC-seq) を行った結果、加齢造血幹細胞においては、造血幹細胞特異的な転写因子群（HoxA9, ERGなど）の結合配列を有するクロマチン領域が閉鎖傾向にあること、酸化・親電子性ストレスで活性化する転写因子NRF2の結合配列を有するクロマチン領域が開放状態にあり、NRF2の標的遺伝子の発現も上昇傾向にあることを見出した。これらの知見は、加齢に伴い幹細胞性が低下するとともに、より酸化・親電子性ストレスに曝露されていることを示しており、加齢造血幹細胞の機能低下の一因と考えられる。一方で、リンパ球に分化指向性を持つ多能性前駆細胞MPP4において、ETSとIRFファミリー転写因子の結合配列を有するクロマチン領域が有意に開放状態にあることが明らかとなり、協調して骨髄球分化誘導に関わるこれらの転写因子の活性化が、加齢造血幹細胞におけるリンパ球の産生能の低下に関わる可能性がある。
また、加齢造血幹細胞 (Aged) を、骨髄ニッチを障害することなく前処置なしで若齢マウスに移植したところ、若齢骨髄ニッチに生着した加齢造血幹細胞 (Aged/Y) の遺伝子発現プロファイルが、大幅に若齢造血幹細胞 (Young) 様に回復することを見出した。この知見は、加齢造血幹細胞の遺伝子発現変化が加齢に伴うニッチ変化に強く依存することを示している。
以上の知見を基盤に、今後も造血幹細胞エイジングを規定するエピジェネティック機構の統合的な理解を目指していきたい。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] The chromatin binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells.2019
Author(s)
Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and Iwama A.
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bcor insufficiency promotes initiation and progression of myelodysplastic syndrome.2018
Author(s)
Tara S, Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Tanaka T, Shinoda D, Koide S, Saraya A, Miyagi S, Manabe I, Matsui H, Koseki H, Bardwell VJ, Iwama A.
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Journal Title
Blood
Volume: 132
Pages: 2470-2483
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ezh1 targets bivalent developmental regulator genes to maintain self-renewing stem cells in Ezh2-insufficient myelodysplastic syndrome.2018
Author(s)
Aoyama K, Oshima M, Koide S, Suzuki E, Mochizuki-Kashio M, Kato Y, Tara S, Shinoda D, Hiura N, Nakajima-Takagi Y, Sashida G, and Iwama A.
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Journal Title
iScience
Volume: 9
Pages: 161-174
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ezh2 loss promotes transformation of early T cell precursors by propagating pathogenic DNA hyper-methylation at T-cell developmental regulator genes.2018
Author(s)
Wang C, Oshima M, Sato D, Matsui H, Kubota S, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Matsubayashi J, Mochizuki-Kashio M, Nakano-Yokomizo T, Bai J, Nagao T, Kanai A, Iwama A, and Sashida G.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 128
Pages: 3872-3886
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hematopoietic insults damage bone marrow niche by activating p53 in vascular endothelial cells.2018
Author(s)
Si S, Nakajima-Takagi Y, Iga, T, Tsuji M, Hou L, Oshima M, Koide S, Saraya A, Yamazaki S, Takubo K, Kubota Y, Minamino T, and Iwama A.
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Journal Title
Exp Hematol
Volume: 63
Pages: 41-51
DOI
Peer Reviewed
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