2018 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding of the Stem Cell Aging Regulation in Intestinal Stem Cells
| Project Area | Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging |
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| Project/Area Number |
26115007
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
佐藤 俊朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (70365245)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / 炎症性腸疾患 / オルガノイド / 幹細胞 / 老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸管上皮細胞は様々な異物に対するバリアーとなるとともに，‘生理的炎症’に常に曝されている。このような環境において，腸管上皮幹細胞は遺伝子変異を加齢とともに蓄積していくと考えられる。このようなステムセルエイジングは，加齢に伴う大腸がん率上昇や潰瘍性大腸炎のがん化に寄与すると考えられる。我々は，大腸がんも含め，慢性的な炎症ストレスシグナルがステムセルエイジングを介した発がんを導くと考え，本研究を考案した。申請者は腸管上皮幹細胞培養技術の開発に成功し，幹細胞の加齢現象を細胞生物学的に追及することができる（Nature 2009, Nature Medicine 2011）。 既に，ヒト腸管上皮幹細胞はマウスに比し高い細胞ストレス感受性をもつことを見出し (Gastroenterology 2011)，長寿命であるヒトの組織を用いたステムセルエイジング研究に着目した。本研究は加齢に伴う腸管上皮幹細胞のゲノム・トランスクリプト―ム変化と幹細胞機能異常を包括的に理解し，加齢を誘導する分子およびシグナル機構を解明することを目的とする。ヒト大腸がんや正常大腸上皮からオルガノイドライブラリーを構築し，様々な年齢や疾患を有するオルガノイドの包括的な分子プロファイルを取得した（Cell Stem Cell 2016）. また，ヒト大腸オルガノイドのマウスへの同所異種移植システムを確立し，幹細胞の組織内の動態を観察するプラットフォームを開発した．その結果，マウスに比して，ヒトの大腸上皮幹細胞は細胞増殖スピードが遅いことを見出した (Cell Stem Cell 2018)．さらに，様々な年齢の潰瘍性大腸炎患者の大腸オルガノイドの作製と遺伝学的解析を行った (submitted)．こうしたデータは，加齢や炎症ストレスが大腸上皮幹細胞にどのような生物学的な変動をもたらすかを知る鍵になると考えられる．
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell immune response in primary sclerosing cholangitis2019
Author(s)
Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y, Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H, Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T*, Kanai T*.
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Journal Title
Nature Microbiology
Volume: 4
Pages: 492～503
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Divergent Routes toward Wnt and R-spondin Niche Independency during Human Gastric Carcinogenesis2018
Author(s)
Nanki K, Toshimitsu K, Takano A, Fujii M, Shimokawa M, Ohta Y, Matano M, Seino T, Nishikori S, Ishikawa K, Kawasaki K, Togasaki K, Takahashi S, Sukawa Y, Ishida H, Sugimoto S, Kawakubo H, Kim J, Kitagawa Y, Sekine S, Koo BK, Kanai T, Sato T*.
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Journal Title
Cell
Volume: 174
Pages: 856～869
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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