血管ニッチによって制御されるステムセルエイジングと加齢関連疾患発症機序の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 26115008
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: 老化

Outline of Annual Research Achievements

組織幹細胞維持における血管のニッチ細胞としての重要性は、骨髄や筋、神経組織などをはじめとして様々な臓器・組織において明らかにされつつある。しかしながら、血管ニッチのエイジングの詳細や、それが幹細胞に与えるインパクトについてはほとんど解析されていない。そこで本研究では、骨格筋、心筋組織、骨髄を主要な解析対象とし、加齢をはじめとする老化促進ストレスによる血管ニッチの形質変化を、ステムセルエイジングとの関連において検証する。まず、加齢や病的老化を促進するストレス（放射線障害や過栄養など）による血管ニッチ細胞の機能的変化を詳細に観察するとともに、トランスクリプトームやメタボローム解析、質量分析顕微鏡により解析を行う。また、Cre-loxPシステムを用いて、血管特異的にp53を活性化可能なマウスモデルを確立し、p53依存性細胞老化シグナルの活性化に伴う血管ニッチの形質変化が、どのように組織幹細胞の動態や機能に影響を及ぼし、臓器機能障害を引き起こすのかについて検証する。さらに、加齢マウスや早老マウスモデル、放射線障害や過栄養ストレスを負荷したマウスにおいて、血管特異的にp53を欠損させることにより、血管ニッチを介した組織幹細胞のエイジングと疾患発症におけるp53の関与を検証する。これらのモデルの比較検討を通して、血管ニッチにおけるp53老化シグナルの責任標的分子の同定も試みる。
平成26年度には、血管特異的にp53活性を制御できるマウスモデルを作製し、その表現系について解析した。その結果、血管内皮細胞のp53活性化は、内皮由来のNO産生の低下を誘導することによって骨格筋のミトコンドリア生合成の低下をもたらし、全身のエネルギー代謝に影響を及ぼすことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

血管特異的にp53活性を制御できるマウスモデルを作製し、その表現系について新たな知見が得られたことから、おおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後は、p53依存性細胞老化シグナルの活性化に伴う血管ニッチの形質変化が、どのように組織幹細胞の動態や機能に影響を及ぼし、臓器機能障害を引き起こすのかについて検証する。さらに、加齢マウスや早老マウスモデル、放射線障害や過栄養ストレスを負荷したマウスにおいて、血管特異的にp53を欠損させることにより、血管ニッチを介した組織幹細胞のエイジングと疾患発症におけるp53の関与を検証する。

Research Products

• [Journal Article] Liver congestion in heart failure contributes to inappropriately increased serum hepcidin despite anemia. (2015)
  • Author(s): Ohno Y, Hanawa H, Jiao S, Hayashi Y, Yoshida K, Suzuki T, Kashimura T, Obata H, Tanaka K, Watanabe T, Minamino T.
  • Journal Title: Tohoku J Exp Med Volume: 235 Pages: 69-79
  • DOI: 10.1620/tjem.235.69.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathological Role of Adipose Tissue Dysfunction in Cardio-Metabolic Disorders. (2015)
  • Author(s): Shimizu I, Yoshida Y, Minamino T.
  • Journal Title: Int Heart J Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Electrocardiographic abnormalities and risk of developing cardiac events in extracardiac sarcoidosis. (2015)
  • Author(s): Nagao S, Watanabe H, Sobue Y, Kodama M, Tanaka J, Tanabe N, Suzuki E, Narita I, Watanabe E, Aizawa Y, Minamino T.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 189 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.03.175
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Complement C1q-induced activation of β-catenin signalling causes hypertensive arterial remodelling. (2015)
  • Author(s): Sumida T, Naito AT, Nomura S, Nakagawa A, Higo T, Hashimoto A, Okada K, Sakai T, Ito M, Yamaguchi T, Oka T, Akazawa H, Lee JK, Minamino T, Offermanns S, Noda T, Botto M, Kobayashi Y, Morita H, Manabe I, Nagai T, Shiojima I, Komuro I.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 6 Pages: 6241
  • DOI: 10.1038/ncomms7241
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characteristics of neoplastic cardiac tamponade and prognosis after pericardiocentesis: a single-center study of 113 consecutive cancer patients. (2015)
  • Author(s): Takayama T, Okura Y, Okada Y, Honma K, Nashimoto A, Sato N, Yokoyama A, Minamino T.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA damage response and metabolic disease. (2014)
  • Author(s): Shimizu I, Yoshida Y, Suda M, Minamino T.
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 20 Pages: 967-977
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.10.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A crucial role for CDC42 in senescence-associated inflammation and atherosclerosis. (2014)
  • Author(s): Ito TK, Yokoyama M, Yoshida Y, Nojima A, Kassai H, Oishi K, Okada S, Kinoshita D, Kobayashi Y, Fruttiger M, Aiba A, Minamino T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e102186
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102186
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relative refractoriness of left ventricular contraction underlies human tachycardia-induced mechanical and electrical alternans. (2014)
  • Author(s): Kashimura T, Kodama M, Watanabe T, Tanaka K, Hayashi Y, Ohno Y, Obata H, Ito M, Hirono S, Hanawa H, Minamino T.
  • Journal Title: Pacing Clin Electrophysiol Volume: 37 Pages: 197-206
  • DOI: 10.1111/pace.12230
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hyperglycemia causes cellular senescence via a SGLT2- and p21-dependent pathway in proximal tubules in the early stage of diabetic nephropathy. (2014)
  • Author(s): Kitada K, Nakano D, Ohsaki H, Hitomi H, Minamino T, Yatabe J, Felder RA, Mori H, Masaki T, Kobori H, Nishiyama A.
  • Journal Title: J Diabetes Complications Volume: 28 Pages: 604-611
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.05.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Emerging issues in radiogenic cataracts and cardiovascular disease. (2014)
  • Author(s): Hamada N, Fujimichi Y, Iwasaki T, Fujii N, Furuhashi M, Kubo E, Minamino T, Nomura T, Sato H.
  • Journal Title: J Radiat Res Volume: 55 Pages: 831-846
  • DOI: 10.1093/jrr/rru036
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary obesity. (2014)
  • Author(s): Yokoyama M, Okada S, Nakagomi A, Moriya J, Shimizu I, Nojima A, Yoshida Y, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Fruttiger M, Lozano G, Minamino T.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 7 Pages: 1691-1703
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.046
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of telomerase reverse transcriptase in heterochromatin maintenance. (2014)
  • Author(s): Maida Y, Yasukawa M, Okamoto N, Ohka S, Kinoshita K, Totoki Y, Ito TK, Minamino T, Nakamura H, Yamaguchi S, Shibata T, Masutomi K.
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 34 Pages: 1576-1593
  • DOI: 10.1128/MCB.00093-14
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inappropriate expression of hepcidin by liver congestion contributes to anemia and relative iron deficiency. (2014)
  • Author(s): Suzuki T, Hanawa H, Jiao S, Ohno Y, Hayashi Y, Yoshida K, Kashimura T, Obata H, Minamino T.
  • Journal Title: J Card Fail Volume: 20 Pages: 268-277
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2014.01.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. (2014)
  • Author(s): Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 172 Pages: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Augmentation of the J wave by rapid pacing in a patient with vasospastic angina. (2014)
  • Author(s): Sato A, Watanabe H, Sonoda K, Chinushi M, Tsuda T, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 172 Pages: e111-113
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.121
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Notch signaling regulates the lifespan of vascular endothelial cells via a p16-dependent pathway. (2014)
  • Author(s): Yoshida Y, Hayashi Y, Suda M, Tateno K, Okada S, Moriya J, Yokoyama M, Nojima A, Yamashita M, Kobayashi Y, Shimizu I, Minamino T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 20 Pages: e100359
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100359
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Arachidonate 12/15-lipoxygenase-induced inflammation and oxidative stress are involved in the development of diabetic cardiomyopathy. (2014)
  • Author(s): Suzuki H, Kayama Y, Sakamoto M, Iuchi H, Shimizu I, Yoshino T, Katoh D, Nagoshi T, Tojo K, Minamino T, Yoshimura M, Utsunomiya K.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 64 Pages: 618-630
  • DOI: 10.2337/db13-1896
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Short QT syndrome in a boy diagnosed on screening for heart disease. (2014)
  • Author(s): Suzuki H, Hoshina S, Ozawa J, Sato A, Minamino T, Aizawa Y, Saitoh A.
  • Journal Title: Pediatr Int Volume: 56 Pages: 774-776
  • DOI: 10.1111/ped.12308
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Role of senescence-associated inflammation in lifestyle-related disease. (2015)
  • Author(s): Minamino T.
  • Organizer: 2015 Seoul Symposium on Obesity & Diabetes
  • Place of Presentation: Seoul National University Hospital (韓国)
  • Year and Date: 2015-03-28
  • Invited
• [Presentation] Capillary rarefaction mediates whitening of brown fat and contributes to insulin resistance in obesity. (2014)
  • Author(s): Shimizu I, Walsh K, Minamino T.
  • Organizer: The 58th Annual Scientific Meeting of The Korean Society of Cardiology.
  • Place of Presentation: Korea（韓国）
  • Year and Date: 2014-11-28
  • Invited
• [Presentation] 加齢疾患における脂肪不全の意義 (2014)
  • Author(s): 清水逸平，吉田陽子，Kenneth Walsh，南野 徹
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2014-11-25
  • Invited
• [Presentation] Molecular analysis of fat accumulation from the aspect of aging signals. (2014)
  • Author(s): Minamino T.
  • Organizer: International Symposium for the Study of Obesity.
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター（Miyazaki）
  • Year and Date: 2014-10-26
  • Invited
• [Presentation] A critical role of senescence-induced inflammation in cardiovascular disease. (2014)
  • Author(s): Minamino T.
  • Organizer: 第18回日本心不全学会 日本&台湾セッション
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪）
  • Year and Date: 2014-10-11
  • Invited
• [Presentation] 老化の観点から生活習慣病を考える (2014)
  • Author(s): Minamino T.
  • Organizer: 第135回日本内科学会信越地方会特別講演
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール（松本）
  • Year and Date: 2014-10-04
  • Invited
• [Presentation] 細胞老化シグナルによる炎症制御と疾患 (2014)
  • Author(s): Minamino T.
  • Organizer: 第35回日本炎症・再生医学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 万国津梁館（沖縄）
  • Year and Date: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • Invited
• [Presentation] 老化再生からみた循環器疾患治療 (2014)
  • Author(s): Minamino T.
  • Organizer: 第32回日本臨床化学会甲信越支部総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 鵜の浜ニューホテル（上越）
  • Year and Date: 2014-06-29
  • Invited
• [Book] 抗凝固薬・高血小板薬 (2015)
  • Author(s): 和泉大輔、南野 徹
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Book] 虚血肢の再生治療 (2015)
  • Author(s): 南野 徹、須田将吉
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: メディカルトリビューン社
• [Book] 重症心不全の患者さんが来ました (2015)
  • Author(s): 尾崎和幸、南野 徹
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 心不全 浮腫～塩・水過剰、新たな展開とは？ (2014)
  • Author(s): 小幡 裕明，南野 徹
  • Total Pages: 88-94.
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Book] 特集；遺伝性不整脈の診断とマネージメント -三大陸不整脈学会Expert Consensus Statementを踏まえて- (2014)
  • Author(s): 渡部 裕，南野 徹
  • Total Pages: 119-123.
  • Publisher: メディカルレビュー社