2017 Fiscal Year Annual Research Report
血管ニッチによって制御されるステムセルエイジングと加齢関連疾患発症機序の解明
| Project Area | Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging |
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| Project/Area Number |
26115008
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞老化 / 血管ニッチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管ニッチにおけるp53依存性老化シグナルの活性化が、組織幹細胞システムの不調をもたらすことで、組織の生理的老化や病的老化の形質発現に関与し、加齢関連疾患の発症・進展の要因の一つとなっている可能性がある。そこで本研究では、血管ニッチの加齢変化の実態を明らかにし、血管老化マウスモデルを足場として、血管ニッチの加齢変化が、骨格筋、心筋組織、骨髄をはじめとした臓器・組織の幹細胞システムに与える影響を検証する。さらに、p53依存性老化シグナルを血管特異的に操作することにより、血管ニッチを中心とした微小環境の形質変化が組織幹細胞の劣化を促進するメカニズムについて包括的に検討する。これらの解析を通して、『血管ニッチの加齢変化に伴う組織幹細胞システムの障害と、加齢関連疾患との関連』を実証し、その治療・予防標的を同定することを目指す。
今回我々は、造血組織における血管ニッチの老化が、血液幹細胞の「ステムセルエイジング」に重要であることを明らかにした。まず、放射線照射や細胞障害性の5-FUの投与により、血管ニッチにおけるp53の発現亢進を確認した。これらのストレスにより、血管は拡張しその形態は著しく変化していた。そこで次に血管内皮細胞特異的にMdm2を欠失することでp53を活性化するマウスを確立したところ、放射線照射や5-FUの投与と同様なp53発現亢進を観察することができた。血管ニッチの形態異常を認めるとともに、血液幹細胞数の減少や末梢循環への流出を認めたことから、血液幹細胞の「ステムセルエイジング」に対する血管ニッチ老化の重要性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
加齢による生理的な老化や病的老化を促進するストレス（放射線障害や細胞障害性薬剤など）により、組織幹細胞の機能の低下がもたらされる。しかし、それらの形質がすべて幹細胞自律的に形成される訳ではなく、ニッチを含む微小環境の変化も重要な役割を担っている。この過程において、血管ニッチにおけるp53活性化がどの程度関与するのかを検証するため、放射線障害や5-FUストレスモデルを作製し、血管特異的なp53の欠失により、組織幹細胞（骨髄）の機能性変化をどの程度レスキュー可能か、FACSや病理学的解析、トランスクリプトーム解析などを用いて検討するという、当初の計画はほぼ達成されており、概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
血管ニッチにおけるp53老化シグナルによる幹細胞制御の詳細を検証するため、血管特異的p53活性化マウスモデルや血管特異的p53欠失マウスに加齢あるいは病的老化を促進するストレスを負荷し、血管ニッチと組織幹細胞における包括的なトランスクリプトーム解析やメタボローム解析を行う。これらの複数のモデルの比較検討により、共通の鍵分子（代謝産物）の同定を目指す。このようなアプローチによって、申請者らは既に血管ニッチを介した組織幹細胞障害にかかわるいくつかの鍵分子を同定している。その一つとして、加齢に伴って減少するガス分子、一酸化窒素（NO）を同定した。予備的な実験において、NOは組織幹細胞のミトコンドリア合成の制御を介してその細胞内代謝を調整することが示唆されている。また、血管ニッチにおけるp53活性化がPgamなどの糖代謝酵素活性を制御することも見いだしており、このような細胞内代謝変化がステムセルエイジングに与える影響も検証していく。
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[Journal Article] Aortic carboxypeptidase-like protein, a WNT ligand, exacerbates nonalcoholic steatohepatitis.2018
Author(s)
Teratani T, Tomita K, Suzuki T, Furuhashi H, Irie R, Nishikawa M, Yamamoto J, Hibi T, Miura S, Minamino T, Oike Y, Hokari R, and Kanai T.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 128
Pages: 1581-1596
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effects of direct oral anticoagulants at the peak phase, the trough phase, and after vascular injury2018
Author(s)
Otuki S, Izumi D, Suda M, Sato A, Hasegawa Y, Yagihara N, Iijima K, Chinushi M, Fuse I, Minamino T
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Journal Title
J Am Coll Cardiol.
Volume: 71
Pages: 102-104.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 ameliorates cardiac ischemia and systolic dysfunction by up-regulating the FGF-2/EGR-1 pathway.2017
Author(s)
Suda M, Shimizu I, Yoshida Y, Hayashi Y, Ikegami R, Katsuumi G, Wakasugi T, Yoshida Y, Okuda S, Soga T, Minamino T
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 12
Pages: e0182422
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Circ Cardiovasc Genet. Gene-Based Risk Stratification for Cardiac Disorders in LMNA Mutation Carriers2017
Author(s)
Nishiuchi S, Makiyama T, Aiba T, Nakajima K, Hirose S, Kohjitani H, Yamamoto Y, Harita T, Hayano M, Wuriyanghai Y, Chen J, Sasaki K, Yagihara N, Ishikawa T, Onoue K, Murakoshi N, Watanabe I, Ohkubo K, Watanabe H, Ohno S, Doi T, Shizuta S, Minamino T, et.al
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Journal Title
Circ Cardiovasc Genet.
Volume: 6
Pages: pii: e001603.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical features and predictors of patients with critical limb ischemia who responded to autologous mononuclear cell transplantation for therapeutic angiogenesis.2017
Author(s)
Aoyama N, Nishinari M, Ohtani S, Kanai A, Noda C, Hirata M, Miyamoto A, Watanabe M, Minamino T, Izumi T, Ako J.
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Journal Title
Heart Vessels.
Volume: 32
Pages: 1099-1108.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The effects of pure potassium channel blocker nifekalant and sodium channel blocker mexiletine on malignant ventricular tachyarrhythmias.2017
Author(s)
Otuki S, Hasegawa K, Watanabe H, Katsuumi G, Yagihara N, Iijima K, Sato A, Izumi D, Furushima H, Chinushi M, Aizawa Y, Minamino T.
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Journal Title
J Electrocardiol.
Volume: 50
Pages: 277-281
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Book] 心不全2017
Author(s)
清水 逸平，南野 徹
Total Pages
321-325
Publisher
新潟医学会雑誌
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[Book] 細胞老化2017
Author(s)
仲尾 政晃，清水 逸平，吉田 陽子，南野 徹
Total Pages
69-75
Publisher
一歩進んだ糖尿病循環学
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