Understanding of stem cell aging as the onset basis of hematopoietic tumors in elderly patients

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 26115009
• Research Institution: National Hospital Organization Nagoya Medical Center
• Principal Investigator: 真田 昌 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 高度診断研究部長 (20529044)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横手 幸太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20312944) ; 宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: クローン造血 / 変異 / MDS / CLL / 早老症

Outline of Annual Research Achievements

MDSは高齢者に多く、加齢に伴うクローナル造血がMDSの発症母地となっていると考えられている。代表的な早老症であるWerner症候群（WS）に発症したMDS例の全エクソン解析を行ない、TP53変異と染色体異常が同定されたが、高齢者MDSに特徴的なRNAスプライシング分子やエピゲノム修飾分子の変異は観察されなかった。また、MDS非発症例の末梢血の解析においても、クローナル造血は認められず、WSにおけるMDS発症は通常の加齢を基盤とした発症病態とは異なる可能性が示唆された。さらには食道がん患者の非がん部の食道上皮のゲノム解析を行い、加齢に伴い、Notch1やTP53などの変異を有するクローンが食道上皮細胞を占め、造血器腫瘍におけるクローナル造血と同様に、重要な発症基盤となっていることが示唆された。CLL幹細胞からの異常クローン派生メカニズムとしてCLL細胞に異所性に発現するIRAK-3分子を同定し、その機能解析に取り組んだ。さらに同じく、AMLで同定した白血病幹細胞特異的分子TIM-3の機能について、腫瘍細胞自身がTIM-3リガンドであるgalectin-9をautocrineに分泌し、恒常的なTIM-3シグナルを生じるTIM-3/galectin-9 autocrine loopの存在を同定した。WS患者由来線維芽細胞は増殖低下，細胞老化および形態異常を有し、RNA-seq解析では細胞周期，DNA複製，染色体分離に関わる遺伝子群の発現低下が認められた。WSで皮膚潰瘍の一因となる，石灰化関連遺伝子発現の変化も同定された。Wrnと老化関連候補遺伝子Xのダブル欠損マウス(DKO)由来線維芽細胞は細胞老化およびDNA損傷マーカーが有意に増加し，細胞老化関連遺伝子の発現増加も示した。DKOマウスは内臓脂肪蓄積と脂肪肝を伴うインスリン抵抗性を示しWS類似の代謝異常が観察された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Frequent structural variations involving programmed death ligands in Epstein-Barr virus-associated lymphomas (2019)
  • Author(s): Kataoka Keisuke、Miyoshi Hiroaki、Couronn Lucile、Makishima Hideki、Sanada Masashi、Onozawa Masahiro、Tomita Akihiro、Kato Motohiro、Ota Yasunori、Izutsu Koji、Demachi-Okamura Ayako、Akatsuka Yoshiki、Miyano Satoru、Yoshino Tadashi、Gaulard Philippe、Hermine Olivier、Takeuchi Kengo、Ohshima Koichi、Ogawa Seishi
  • Journal Title: Leukemia Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0380-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic and transcriptional landscape of plasma cells in POEMS syndrome (2019)
  • Author(s): Nagao Yuhei、Mimura Naoya、Takeda June、Yoshida Kenichi、Shiozawa Yusuke、Oshima Motohiko、Aoyama Kazumasa、Saraya Atsunori、Koide Shuhei、Rizq Ola、Hasegawa Yoshinori、Shiraishi Yuichi、Yokote Koutaro、Sakaida Emiko、Kuwabara Satoshi、Sanada Masashi、Iwama Atsushi、Ogawa Seishi、Nakaseko Chiaki
  • Journal Title: Leukemia Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0348-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers (2019)
  • Author(s): Yokoyama Akira、Kakiuchi Nobuyuki、Kim Soo Ki、Sanada Masashi、Horimatsu Takahiro、Miyamoto Shin’ichi、Tsunoda Shigeru、Sakai Yoshiharu、Narahara Maiko、Brown J. B.、Sato Yoshitaka、Sawada Genta、Mimori Koshi、Minamiguchi Sachiko、Haga Hironori、Seno Hiroshi、Miyano Satoru、Makishima Hideki、Muto Manabu、Ogawa Seishi
  • Journal Title: Nature Volume: 565 Pages: 312～317
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0811-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aberrant splicing and defective mRNA production induced by somatic spliceosome mutations in myelodysplasia (2018)
  • Author(s): Shiozawa Yusuke、Malcovati Luca、Gall? Anna、Sato-Otsubo Aiko、Kataoka Keisuke、Sato Yusuke、Watatani Yosaku、Suzuki Hiromichi、Yoshizato Tetsuichi、Yoshida Kenichi、Sanada Masashi、Makishima Hideki、Shiraishi Yuichi、Chiba Kenichi、Hellstr?m-Lindberg Eva、Miyano Satoru、Ogawa Seishi、Cazzola Mario
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Pages: －
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06063-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ASXL2 regulates hematopoiesis in mice and its deficiency promotes myeloid expansion (2018)
  • Author(s): Madan Vikas、Han Lin、Hattori Norimichi、Teoh Weoi Woon、Doan Ngan B.、Sanada Masashi、Sato-Otsubo Aiko、Meggendorfer Manja、Yang Henry、Said Jonathan W.、Ogawa Seishi、Haferlach Torsten、Liang Der-Cherng、Shih Lee-Yung、Nakamaki Tsuyoshi、Wang Q. Tian、Koeffler H. Phillip
  • Journal Title: Haematologica Volume: 103 Pages: 1980～1990
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.189928
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] landscape of driver mutations and their clinical impacts in pediatric patients with B-progenitor acute lymphoblastic leukemia (2018)
  • Author(s): Hiroo Ueno, Kenichi Yoshida, Yasuhito Nannya, Yuka Iijima, Yusuke Shiozawa, Yuishi Shiraishi, Tomomi Ishida, Toshihiko Imamura, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Keizo Horibe, Masashi Sanada
  • Organizer: 29th Annual Meeting of the International BFM Study Group
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] スプライシング因子変異による骨髄異形成症候群発祥の分子病態の解明 (2018)
  • Author(s): 昆彩奈、山崎聡、南谷泰仁、片岡圭亮、太田泰徳、中川正宏、吉田健一、吉里哲一、真田昌、中山学、古関明彦、中内啓光、小川誠司
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 食道病理学的正常部の上皮には、食道癌ドライバー遺伝子によって年齢依存のリモデリングが生じる (2018)
  • Author(s): 横山顕礼、吉里哲一、垣内伸之、南谷泰仁、鈴木啓道、塩澤裕介、竹内康英、牧島秀樹、角田茂、真田昌、宮野悟、武藤学、小川誠司
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術集会
• [Presentation] DDX41アリルの造血器腫瘍発症リスクの検討 (2018)
  • Author(s): 武田淳恵、吉田健一、鎌谷洋一郎、桃沢幸秀、久保充明、長崎正朗、千葉滋、直江知樹、宮崎泰司、宮野悟、眞田昌、牧島秀樹、小川誠司
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 成人B細胞性急性リンパ性白血病のゲノム学的・臨床的な特徴 (2018)
  • Author(s): 安田貴彦, 西島大, 小島進也, 河津正人, 上野敏秀, 都築忍, 清井仁, 松村到, 宮崎泰司, 堀部敬三, 間野博行, 直江知樹, 真田昌, 早川文彦
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 新規診断多発性骨髄腫における網羅的ゲノム解析 (2018)
  • Author(s): 金森貴之, 真田昌, 李政樹, 上野浩生, 西島大, 安田貴彦, 青木奨, 吉田嵩, 木下史緒理, 成田朋, 伊藤旭, 楠本茂, 増田裕太, 小林宣彦, 塩澤裕介, 吉田健一, 中川正宏, 南谷泰仁, 白石友一, 千葉健一, 田中洋子, 小松弘和, 宮野悟, 半田寛, 小川誠司, 飯田 真介
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 骨髄異形成症候群におけるder(1;7)に伴う遺伝子異常の意義 (2018)
  • Author(s): 奥田瑠璃花, 牧島秀樹, 吉里哲一, 南谷泰仁, 永田安伸, 竹田淳恵, 吉田健一, 真田昌, 白石友一, 宮野悟, Wolfgang Kern, Constance R. Baer, Niroshan Nadarajah, Tamara Alpermann, Claudia Haferlach, 笠原千嗣, 半田寛, 千葉滋, Torsten Haferlach, 小川誠司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 骨髄異形成症候群患者320例におけるDNAメチル化と遺伝子プロファイル (2018)
  • Author(s): 森本俊, 牧島秀樹, 永田安伸, Constance Baer, Niroshan Nadarajah, Tamara Alpermann, 永江玄太, 南谷泰仁, 宮崎泰司, 吉田健一, 吉里哲一, 中川正宏, 稲垣良作, 竹田淳恵, 藤井陽一, 竹内康英, 白石友一, 千葉健一, 田中洋子, 真田昌, 宮野悟, Claudia Haferlach, Wolfgang Kern, 油谷浩幸, Torsten Haferlach, 小川 誠司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] MDSに対するアザシチジンの有効性を予測するゲノム異常 (2018)
  • Author(s): 南谷泰仁, 竹田淳恵, 佐藤信也, 趙蘭英, 塩澤裕介, 白石友一, 千葉健一, 田中洋子, 真田昌, 中村信彦, 鶴見寿, 柴田悠平, 笠原千嗣, 上条玲奈, 田口正剛, 半田寛, 臼杵憲祐, 高折晃史, 千葉滋, 麻生範雄, 清井仁, 直江知樹, 牧島秀樹, 吉田健一, 宮野悟, 宮崎泰司, 小川誠司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Novel and Significant Impact of Germline Variants Predisposed to Pathogenic Somatic Mutations and Loss of Heterozygosity (LOH) in Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP) (2018)
  • Author(s): Hideki Makishima , Tetsuichi Yoshizato, Yasuhito Nannya, Yasuhide Momozawa, Yoshiko Atsuta, MD, Yusuke Shiozawa, Yuka Iijima-Yamashita, Kenichi Yoshida, Hidehiro Itonaga, Yoshinobu Kanda, Yasushi Miyazaki, Keizo Horibe, Masashi Sanada, Yoichiro Kamatani, Michiaki Kubo, Satoru Miyano and Seishi Ogawa
  • Organizer: ASH2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DNA Methylation and Genetic Profiles in 320 Patients with Myelodysplastic Syndromes. (2018)
  • Author(s): Suguru Morimoto, Hideki Makishima, Yasunobu Nagata, Niroshan Nadarajah, Constance Baer, Tamara Alpermann, Masashi Sanada, Satoru Miyano, Claudia Haferlach, Wolfgang Kern, Hiroyuki Aburatani, Torsten Haferlach and Seishi Ogawa
  • Organizer: ASH2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic and Clinical Characterization of Adult Ph-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. (2018)
  • Author(s): Takahiko Yasuda, Dai Nishijima, Shinya Kojima, Masahito Kawazu, Toshihide Ueno, Shinobu Tsuzuki, Hitoshi Kiyoi, Itaru Matsumura, Yasushi Miyazaki, Keizo Horibe, Hiroyuki Mano, Tomoki Naoe, Masashi Sanada and Fumihiko Hayakawa
  • Organizer: ASH2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Biological Characterization of the U2af1 S34F Mutation in the Pathogenesis of Myelodysplasia. (2018)
  • Author(s): Ayana Kon, Yasuhito Nannya, Masahiro Nakagawa, Keisuke Kataoka, Masashi Sanada, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki and Seishi Ogawa
  • Organizer: ASH2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Prognostic Value of TP53 Mutations Depends on Clinical Backgrounds in Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (2018)
  • Author(s): Hiroo Ueno, Kenichi Yoshida, Yusuke Shiozawa, Yasuhito Nannya, Yuka Iijima-Yamashita, Nobutaka Kiyokawa, Yoshiyuki Kosaka, Koji Kato, Takeshi Inukai, Junko Takita, Toshihiko Imamura, Satoru Miyano, Atsushi Manabe, Keizo Horibe Seishi Ogawa and Masashi Sanada
  • Organizer: ASH2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of Genomic Predispositions to Sporadic Myeloid Neoplasms Mediated By DDX41 in Japan (2018)
  • Author(s): June Takeda, Kenichi Yoshida, Tetsuichi Yoshizato, Yuichi Shiraishi, Yusuke Okuno, Ayana Kon, Keisuke Kataoka, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Masashi Sanada, Yukihide Momozawa, Masao Nagasaki, Satoru Miyano, Michiaki Kubo, Hideki Makishima and Seishi Ogawa
  • Organizer: ASH2018
  • Int'l Joint Research
• [Book] EBM血液疾患の治療2019-2020 (2018)
  • Author(s): 金倉譲、木崎昌弘、鈴木律朗、神田善伸、北中明、大島孝一、牧島秀樹、吉里哲一、山崎宏人、後藤明彦、町田真一郎、新谷直樹、原田浩徳、鈴木隆浩、前田嘉信、川口辰哉、上野志貴子、小原直、眞田昌、宮本敏浩 他
  • Total Pages: 567
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-22514-5