Development and application of tRNA ribosome profiling technology

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Nascent-chain Biology
• Project/Area Number: 26116004
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 田中 元雅 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (40321781)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: 翻訳 / リボソーム / 神経細胞

Outline of Annual Research Achievements

精神・神経変性疾患モデルの神経細胞の翻訳について、平成30年度はさらなる翻訳解析を行った。その結果、精神障害に広く関わるDISC1が神経細胞の樹状突起における局所翻訳に関わることを見出した。また、その関与が、神経刺激に伴う神経活動に依存したことから、DISC1が神経活動に依存した（特に樹状突起での）翻訳を制御することを新たに見出した。また、その翻訳制御のメカニズムを調べたところ、40SリボソームサブユニットにDISC1が比較的多く存在し、各種翻訳開始因子とも結合すること、翻訳開始を促進させる役割を持つことをリコンビナントタンパク質で再構成したin vitro翻訳実験などから明らかにした。また、認知症や社会性の欠如などの表現型を示す前頭側頭葉変性症(FTLD)のモデルマウスを新たに構築し、そのマウスの翻訳解析を行った。その結果、FTLD原因タンパク質のTDP-43とDISC1が共凝集することによって局所翻訳の機能が低下し、社会性の欠如や過活動などの精神障害をもたらすことを明らかにした。
さらにタンパク質の凝集化と精神障害の関係を調べる目的で、オートファジー機能を興奮性または抑制性の神経細胞のみで選択的に欠損させた二種類のマウスを構築した。その結果、両方のマウスが、社会性の欠如や巣作り行動の異常などを含む自閉症様の表現型を示すことを見出した。その分子メカニズムを新規に開発したプロテオミクス手法で調べたところ、翻訳レベルが低下すること、GABA受容体の輸送に関わるGABARAPタンパク質群がp62依存的に凝集することで、細胞表面のGABA受容体が減少し、興奮性・抑制性のバランスが崩れることを分子生物学実験、電気生理実験から見出した。以上から、タンパク質の凝集化は他のタンパク質との共凝集を通して幅広く、精神障害をもたらすことを明らかにした。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Johns Hopkins University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Johns Hopkins University
• [Int'l Joint Research] University College London(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University College London
• [Journal Article] GABARAPs dysfunction by autophagy deficiency in adolescent brain impairs GABAA receptor trafficking and social behavior. (2019)
  • Author(s): Hui, K.K., Takashima, N., Watanabe, A., Chater, T.E., Matsukawa, H., Nekooki-Machida, Y., Nilsson, P., Endo, R., Goda, Y., Saido, T.C., Yoshikawa, T., Tanaka., M.
  • Journal Title: Sci Adv. Volume: 5 Pages: eaau8237
  • DOI: 10.1126/sciadv.aau8237
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distinct segregation patterns of yeast cell-peripheral proteins uncovered by a method for protein segregatome analysis. (2019)
  • Author(s): Sugiyama, S., Tanaka., M.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. Volume: 116 Pages: 8909-8918
  • DOI: 10.1073/pnas.1819715116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43 and DISC1 Co-Aggregation Disrupts Dendritic Local Translation and Mental Function in FTLD. (2018)
  • Author(s): Endo, R., Takashima, N., Nekooki-Machida, Y., Komi, Y., Hui, K.K., Takao, M., Akatsu, H., Murayama, S., Sawa, A., and Tanaka, M.
  • Journal Title: Biol. Psychiatry Volume: 84 Pages: 509-521
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2018.03.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] TDP-43 and DISC1 Co-Aggregation Disrupts Dendritic Local Translation and Mental Function in FTLD (2018)
  • Author(s): Motomasa Tanaka
  • Organizer: International Symposium on “Proteins; from the Cradle to the Grave”
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] TDP-43 and DISC1 Co-Aggregation Disrupts Dendritic Local Translation and Mental Function in FTLD (2018)
  • Author(s): Motomasa Tanaka
  • Organizer: Post ICN Neurosceince meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Protein Co-Aggregation Disrupts Local Translation in Dendrites and Mental Function in FTLD (2018)
  • Author(s): Motomasa Tanaka
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japanese Neuroscience Society
  • Invited
• [Book] 分子精神医学 (2019)
  • Author(s): 遠藤良、田中元雅
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 先端医学社
• [Remarks] タンパク質の共凝集化による精神障害の発現
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180614_1/
• [Remarks] オートファジー機能の欠損が自閉症様行動を誘導
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2019/20190411_1/
• [Remarks] 細胞分裂時のタンパク質分配の偏りを網羅的に解析
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2019/20190426_3/