2017 Fiscal Year Annual Research Report
Visualization of brain protein aging and clarification of the mechanisms of neural circuit breakdown
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
26117002
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 蛋白質 / 認知症 / 脳・神経 / 老化 / 神経科学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
健常加齢を対象とした大規模イメージング・ゲノムDNA・オミックスコホートコホートを用い、データ駆動型アプローチにより、年齢に伴って容積が変化する192の領域からなる新規マップを作成するとともに、脳容積は加齢に伴って一様に減少するのではなく、相対的に保たれる領域や、50歳頃まではむしろ増加する領域のあることを解明した。さらに50歳以降は、脳の領域間の情報伝達の効率性・統合性はむしろ高くなる可能性も見出した。一連の健常者に内在する脳の老化・萎縮様式は、年齢を重ねても認知機能がよく保たれる機序として重要である可能性が示された。また、脳内の大規模ネットワーク間の加齢に伴う結合性の変化様式を明らかにし、特に加齢に伴う楔前部ネットワークと背側注意ネットワークの結合性増強が認知機能の維持に重要なことを明らかにした。疾患では、早期アルツハイマー病に特徴的なタウタンパク質の沈着様式を明らかにし、楔前部/後部帯状回への集積と、それに伴う神経回路破綻が発症に関与することを示した。パーキンソン病の早期認知機能低下にかかわる神経回路破綻様式を報告した。また、FUS CKOマウスでSynGAP1のmRNAの安定化障害を通じてSynGAP alpha2の発現を低下させてスパインの成熟を阻害し、早期の高次脳機能障害に関与することを見出した。FUS 抑制マウスは長期観察を行うと、1年齢ほどで海馬の過興奮をME-MRIで確認することができ、1年半齢以降では神経脱落と脳萎縮を認めた。高次脳機能では、1年以上経過すると記銘力障害が明らかとなりFTLD患者の臨床像を反映していると考えた。既に報告したタウisoform変化と同様に、シナプスの機能の中心を担うスパイン形成に関与する分子であるSynGAPがFUSの下流因子として重要であり、FTLDの病態に強く関わっていることを示唆する知見であると考えた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本領域では、認知症にかかわる脳タンパク質が健常者においてどう老化し、それがどのように神経変性をもたらし、認知症発症に至るのかを明らかにすることを目的としているが、これまで、本領域を形成する3つの計画研究、7名の計画研究代表者、26名からなる公募班員が体系的、補完的に、ヒト高齢者、霊長類モデル、動物モデル、iPS細胞などを駆使しつつ、脳機能画像とPETによるタンパク質老化や神経回路破綻の可視化、分子レベルでのタンパク質老化の病態解析、バイオマーカーやタンパク質老化抑止シーズの開発などを推進し、認知症予防と先制治療法への展開につなげている。総括班は、領域全体の進捗状況を調整し、活動方針を策定することが役割であるが、実績に示したように、総括班員会議、計画班員会議を順調に開催し、この目的を達成するとともに、班員間の交流と連携を図ってきた。さらに、個々の研究活動の支援・評価・助言を行い、領域内の情報交換と共同研究の効果的な推進を図ることにも努めてきた。平成29年度は3回の国際会議を開催するなど、国際化も大きく推進した。さらに本領域や成果の紹介などアウトリーチ活動を含めた領域研究の対外的な広報活動も行った。以上の実績から、現在まで概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、さらにコホートを拡充し、世界的にも類を見ないデータベース構築を進める。これまで見出した知見に基づいて、1) 世界的に未解明である加齢に伴う脳萎縮、解剖学的回路、機能的回路の関係の解明、2) 健常高齢者におけるタウやβアミロイドの蓄積と、神経回路破綻の関係解明、3) ビッグデータ解析を進め、代償の役割を最も果たす神経回路や領域を集約化し、同領域の強化による認知機能の維持や回復につながる新規リハビリテーション方法の構築などを目指す。また、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症などの神経変性性認知症の早期症例と健常者とを対比することで、早期神経回路破綻所見を明らかにし、早期診断指標、バイオマーカーの開発へつなげていく。次に、これらのヒトで得られた所見を、本領域における多様な研究者や研究モダリティとの連携も強化しながら動物モデルや細胞モデルにおける検証へと展開し、トランスレータブル指標開発、創薬シーズ探索を引き続き精力的に進めていく。SynGAP1がスパイン形成を障害する機序の詳細をヒトiPSC由来神経細胞の系などを用いて明らかにする。またFUSの結合因子であるSFPQについて、タウisoform変化を来たす分子機序について明らかにする。タウisoform変化がFTLDや他のタウオパチーの早期病態の重要な因子であることを明らかにするためにこれを制御するASOを用いて、マウスモデルの病態変化を改善させる試みを実施していく。
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[Journal Article] Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis Research (JaCALS). Frequency and characteristics of the TBK1 gene variants in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis.2018
Author(s)
Watanabe H, Ito M, Li Y, Izumi Y, Morita M, Taniguchi A, Kano O, Oda M, Kuwabara S, Abe K, Aiba I, Okamoto K, Mizoguchi K, Hasegawa K, Aoki M, Hattori N, Onodera O, Naruse H, Mitsui J, Takahashi Y, Goto J, Ishiura H, Morishita S, Yoshimura J, Doi K, Tsuji S, Nakashima K, Kaji R, Atsuta N, Sobue G. et al
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Journal Title
Neurobiol Aging
Volume: 64
Pages: 158.e15-158.e19
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Distinct manifestation of cognitive deficits associate with different resting-state network disruptions in non-demented patients with Parkinson's disease.2018
Author(s)
Kawabata K, Watanabe H, Hara K, Bagarinao E, Yoneyama N, Ogura A, Imai K, Masuda M, Yokoi T, Ohdake R, Tanaka Y, Tsuboi T, Nakamura T, Hirayama M, Ito M, Atsuta N, Maesawa S, Naganawa S, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
J Neurol
Volume: 265(3)
Pages: 688-700
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Severe hyposmia and aberrant functional connectivity in cognitively normal Parkinson's disease.2018
Author(s)
Yoneyama N, Watanabe H, Kawabata K, Bagarinao E, Hara K, Tsuboi T, Tanaka Y, Ohdake R, Imai K, Masuda M, Hattori T, Ito M, Atsuta N, Nakamura T, Hirayama M, Maesawa S, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 13(1)
Pages: e0190072
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] An unbiased data-driven age-related structural brain parcellation for the identification of intrinsic brain volume changes over the adult lifespan.2018
Author(s)
Bagarinao E, Watanabe H, Maesawa S, Mori D, Hara K, Kawabata K, Yoneyama N, Ohdake R, Imai K, Masuda M, Yokoi T, Ogura A, Wakabayashi T, Kuzuya M, Ozaki N, Hoshiyama M, Isoda H, Naganawa S, Sobue G.
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Journal Title
Neuroimage
Volume: 169
Pages: 134-144
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Silencing of FUS in the common marmoset (Callithrix jacchus) brain via stereotaxic injection of an adeno-associated virus encoding shRNA.2017
Author(s)
Endo K, Ishigaki S, Masamizu Y, Fujioka Y, Watakabe A, Yamamori T, Hatanaka N, Nambu A, Okado H, Katsuno M, Watanabe H, Matsuzaki M, Sobue G.
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Journal Title
Neurosci Res
Volume: S0168
Pages: 0102(17)30183-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural MRI correlates of amyotrophic lateral sclerosis progression.2017
Author(s)
Senda J, Atsuta N, Watanabe H, Bagarinao E, Imai K, Yokoi D, Riku Y, Masuda M, Nakamura R, Watanabe H, Ito M, Katsuno M, Naganawa S, Sobue G.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry
Volume: 88(11)
Pages: 901-907
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Altered Tau Isoform Ratio Caused by Loss of FUS and SFPQ Function Leads to FTLD-like Phenotypes.2017
Author(s)
Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 18(5)
Pages: 1118-1131
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Development of a single cell analysis tool for neurological disorders on 2D-plate with positional information.2017
Author(s)
Ishigaki S., Uno H., Wang Z-H., Ukita Y., Bhardwaj R., Tue P. T., Yurino H., Hashimoto S., Oka T., Kawahara K., Urisu T., Takamura Y., and Sobue G.
Organizer
The 40th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
Int'l Joint Research
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[Presentation] Establishment of adeno-associated virus vector system for silencing FUS in common marmoset brain2017
Author(s)
Endo K, Ishigaki S, Masamizu Y, Hatanaka N, Fujioka Y, Watakabe A, Yamamori T, Katsuno M, Watanabe H, Matsuzaki M, Nambu A, Sobue G.
Organizer
The 40th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
Int'l Joint Research
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