2016 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白特異的PETイメージングによる神経回路破綻機序の解明
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
26117003
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
谷内 一彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田代 学 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00333477)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 老化 / 脳神経疾患 / 認知症 / トランスレーショナルリサーチ / イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タウ蛋白蓄積が神経変性に及ぼす影響を明らかにする目的で、神経変性疾患の患者を対象とした縦断的臨床研究を実施した。最初に4名の被検者において、[18F]THK-5351 PET検査を短期間で2度実施することによって、計測値の再現性を確認した。続いて、昨年度までにPET検査を実施済の被検者（アルツハイマー病（AD）患者10名、軽度認知障害（MCI）5名、健常認知機能の高齢者7名、皮質基底核症候群（CBS）患者5名）において2回目のPET計測を実施し、脳各領域における集積量の年間変化率を算出した。MCI群では海馬傍回における[18F]THK-5351集積量の年間変化率（＋2.2％）が上昇していたものの、大脳皮質領域における集積量変化は軽微であった。AD患者群ではMMSEスコア20点未満の中等度進行群で大脳皮質における[18F]THK-5351集積上昇（平均＋2～3%／年）が認められた。一方、5名のCBS患者では、中心前回付近での集積上昇（平均＋5%／年）が顕著であり、AD患者とは集積変化部位が異なることから、疾患特異的な病理変化を検出できていることが強く示唆された。生前の画像所見と病理所見との対応を検討するため、[18F]THK-5351 PETを実施したAD患者1名において病理解剖を実施した。その結果、大脳皮質における[18F]THK-5351局所集積量がPHF-tau濃度と高い相関を示すことが確認された。さらに[18F]THK-5351集積量はMAO-B濃度とも相関することから、タウ病理像に共局在するアストロサイトの増殖も併せて反映している可能性が考えられた。昨年度に引き続き、αシヌクレイン検出用プローブのスクリーニングを実施した。レビー小体型認知症患者の剖検脳において、レビー小体を明瞭に染色する化合物を複数見出した。スクリーニングで同定された化合物の最適化を実施中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、前年度に引き続き[18F]THK-5351を用いて健常高齢者やアルツハイマー病患者に加えて非アルツハイマー病である進行性核上性麻痺、皮質基底核症候群を対象とした縦断的臨床研究を実施し、期待通りの結果が得られている。
また、画像病理相関症例により[18F]THK-5351の局所集積量とPHF-タウの量との間に高い相関を示すことが確認され、off-target bindingを明らかにすることができた。
α-シヌクレイン、TDP-43を標的としたPETプローブの開発は、スクリーニングの評価系の構築は完了し、候補化合物の探索が進行中であり、病変に対する結合性を有し、脳血液脳関門透過性を有する候補化合物が見出されており、当初の計画通りプローブ開発作業が進行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度以降も、[18F]THK-5351と[11C]PiBを用いてタウ蛋白質、βアミロイドの脳内蓄積量の評価を進める。これまでに検査を実施済の非アルツハイマー病被験者においても、フォローアップ検査を実施し、タウ蛋白質、βアミロイド、脳萎縮の経時変化および相互作用を調べる予定である。また、PET画像病理相関についてもさらに検討を進める。αシヌクレイン、TDP-43に対して結合親和性を有するPETプローブ化合物について標識化合物を合成し、オートラジオグラフィーによる結合選択性評価、体内動態など詳細評価を行っていく予定である。
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[Journal Article] Monoamine oxidase B inhibitor, selegiline, reduces 18F-THK5351 uptake in the human brain.2017
Author(s)
Ng KP, Pascoal TA, Mathotaarachchi S, Therriault J, Kang MS, Shin M, Guiot MC, Guo Q, Harada R, Comley RA, Massarweh G, Soucy JP, Okamura N, Gauthier S, Rosa-Neto P.
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Journal Title
Alzheimers Res Ther.
Volume: 9:25
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] CSF clearance in Alzheimer Disease measured with dynamic PET.2017
Author(s)
de Leon MJ, Li Y, Okamura N, Tsui WH, Saint Louis LA, Glodzik L, Osorio RS, Fortea J, Butler T, Pirraglia E, Fossati S, Kim HJ, Carare RO, Nedergaard M, Benveniste H, Rusinek H.
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Journal Title
J Nucl Med.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Prediction of the clinical standardized uptake value ratio in amyloid PET imaging using a biomathematical modeling approach towards the efficient development of a radioligand.2017
Author(s)
Arakawa Y, Nai Y, Shidahara M, Furumoto S, Seki C, Okamura N, Tashiro M, Kudo Y, Yanai K, Gonda K, Watabe H.
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Journal Title
J Nucl Med.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Tau imaging with [18F]THK-5351 in progressive supranuclear palsy.2017
Author(s)
Ishiki A, Harada R, Okamura N, Tomita N, Rowe CC, Villemagne VL, Yanai K, Kudo Y, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Furukawa K.
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Journal Title
Eur J Neurol.
Volume: 24
Pages: 130-136
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Development of [11C]/[3H]THK-5351 - A potential novel carbon-11 tau imaging PET radioligand.2016
Author(s)
Stepanov V, Svedberg M, Jia Z, Krasikova R, Lemoine L, Okamura N, Furumoto S, Mitsios N, Mulder J, Langstrom B, Nordberg A, Halldin C.
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Journal Title
Nucl Med Biol.
Volume: 46
Pages: 50-53
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] In vivo visualization of tau deposits in corticobasal syndrome by 18F-THK5351 PET.2016
Author(s)
Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Kobayashi M, Tano O, Mugikura S, Iwata R, Ishiki A, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M.
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Journal Title
Neurology.
Volume: 87
Pages: 2309-2316
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Characterization of the radiolabeled metabolite of tau PET tracer 18F-THK5351.2016
Author(s)
Harada R, Furumoto S, Tago T, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Iwata R, Tashiro M, Arai H, Yanai K, Kudo Y, Okamura N.
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Journal Title
Eur J Nucl Med Mol Imaging.
Volume: 43
Pages: 2211-2218
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Dynamic PET measures of tau accumulation in cognitively normal older adults and Alzheimer's disease patients measured using [18F]THK-5351.2016
Author(s)
Lockhart SN, Baker SL, Okamura N, Furukawa K, Ishiki A, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y, Harada R, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Jagust WJ.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Longitudinal analysis of [18F]THK5351 tau PET images in patients with Alzheimer’s disease and corticobasal syndrome2016
Author(s)
kamura N, Harada R, Ishiki A, Furukawa K, Kikuchi A, Hasegawa T, Aoki M, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y
Organizer
CTAD 2016
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2016-12-10 – 2016-12-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] [F-18]THK5351 retention is associated with the progression of brain atrophy in patients with Alzheimer’s disease.2016
Author(s)
Okamura N, Ishiki A, Furukawa K, Harada R, Tomita N, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
Organizer
AAIC2016
Place of Presentation
Toronto, Canada
Year and Date
2016-07-22 – 2016-07-28
Int'l Joint Research
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