2017 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白特異的PETイメージングによる神経回路破綻機序の解明
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
26117003
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
谷内 一彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50192787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田代 学 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00333477)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 老化 / 脳神経疾患 / 認知症 / トランスレーショナルリサーチ / イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病以外のタウオパチー疾患においても[18F]THK-5351 の高集積がみられることがこれまでのPET研究で明らかにされてきた。そこでTHK-5351の結合標的を明らかにする目的で、[18F]THK-5351 PETの生前の画像所見と病理所見との対応を検討した。[18F]THK-5351 PETを実施した臨床的に進行性核上性麻痺(PSP)、進行性非流暢性失語(PNFA)と診断された患者2名において病理解剖を実施した。その結果、両症例とも病理診断はPSPであった。[18F]THK-5351局所集積量は、不溶性タウの濃度と有意な相関が見られるものの、MAO-B, GFAPとも高い相関を示すことが確認された。[18F]THK-5351 PET高集積を示した淡蒼球においてオートラジオグラフィーを実施したところ、[18F]THK-5351の高集積が認められ、過剰量のMAO-Bの阻害剤存在下でこの結合が完全に置換された。以上の結果からMAO-BはTHK-5351の結合標的の一つであり、PSPにおける[18F]THK-5351集積上昇は、MAO-Bが局在するアストロサイトの増殖を反映していると考えられた。[18F]THK-5351の集積上昇は意味性認知症患者の側頭極においても観察されることから、多様な神経疾患でみられるアストログリオーシスを検出するプローブと考えられる。αシヌクレイン検出用プローブに関しては昨年度までのスクリーニングの結果に基づき、18F標識化合物を合成し、in vitroオートラジオグラフィーを実施した。その結果、レビー小体型認知症(DLB)患者の扁桃体脳切片において、高集積を示す化合物が見出された。DLBの扁桃体にはαシヌクレイン以外にタウ、アミロイドも存在していることから、その結合標的の詳細解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、[18F]THK-5351 PETを施行したPSP患者において病理解剖を行い、[18F}THK-5351の結合標的の解明を実施した。タウPETプローブとして開発した[18F]THK-5351はMonoamine oxidase-B(MAO-B)に高い結合性を有しており、PETシグナルにおける寄与が大きいことを明らかにした。したがって、[18F]THK-5351をタウ特異的なバイオマーカーとしての利用が難しい。そこで[18F]THK-5351 の結合性を改良し、タウに選択的なPETプローブの開発に着手し、8F標識化合物を用いたin vitroオートラジオグラフィーによって、タウに対して高い親和性と選択性を示す化合物が見出されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は[18F]THK-5351の構造最適化によりタウに選択的なPETを開発する。また、[18F]THK-5351のオフターゲットバインディングの反省を踏まえ、オフターゲットを見逃さないアッセイ系を構築し、それを用いてαシヌクレイン、TDP-43 PETプローブの開発を進める予定である。
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[Journal Article] Tau positron emission tomography using [18F]THK5351 and cerebral glucose hypometabolism in Alzheimer's disease2017
Author(s)
Kang JM, Lee SY, Seo S, Jeong HJ, Woo SH, Lee H, Lee YB, Yeon BK, Shin DH, Park KH, Kang H, Okamura N, Furumoto S, Yanai K, Villemagne VL, Seong JK, Na DL, Ido T, Cho J, Lee KM, Noh Y
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Journal Title
Neurobiology of Aging
Volume: 59
Pages: 210～219
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Imaging-autopsy correlation of 18F-THK5351 in typical and atypical cases of progressive supranuclear palsy.2018
Author(s)
Harada R, Ishiki A, Kai H, Furukawa K, Furumoto S, Tashiro M, Kitamoto T, Kudo Y, Yanai K, Arai H, Okamura N.
Organizer
The 11th Human Amyloid Imaging (HAI) meeting
Int'l Joint Research
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