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2015 Fiscal Year Annual Research Report

タンパク質の老化基盤と病原性タンパク質の伝播機構

Planned Research

Project AreaPrevention of brain protein aging and dementia
Project/Area Number 26117005
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

長谷川 成人  公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北本 哲之  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20192560)
Project Period (FY) 2014-07-10 – 2019-03-31
Keywordsプリオン / タウ / 神経変性疾患 / CJD / APP
Outline of Annual Research Achievements

神経変性疾患におけるプリオン現象について、細胞内異常タンパク質の細胞間伝播メカニズムに関する研究、およびプリオン病の感染実験を行い、以下のような成果を得た。
1. AD、PiD、CBD、PSP、及びタウ遺伝子変異(MAPT)の患者脳に蓄積する異常型タウを免疫電顕および質量分析法等を用いて詳細に解析し、異常型タウのトリプシン耐性バンドは、疾患ごとに特徴的なパターンを示し、生化学分類に有用であることが示された。また、この違いはタウの線維構造(重合構造)と密接に関係していることが示唆された。
2. ADの原因遺伝子であるAPPが異常型タウのリセプターとして働き、タウ蓄積やその伝播を促進することを示唆する。APPは、Aβとの関係で発症機序の議論がなされることがほとんどであり、Aβはタウとの関係が古くから指摘されているが、今回の研究から、原因蛋白質であるAPPは、Aβではなく、神経変性に直接関わるタウと関係があることが示された。
3. 孤発性CJDの代表的なプリオンであるMM1とVV2を用いて感染実験を行ったところ、ヒトPrPのコドン129の正常多型の全てのタイプに感染することが明らかとなった。MMiKという表現型を指標に、従来孤発性CJDと報告されていた症例の感染実験を行ったところ、VV2プリオンと同じ感染性が存在することを明らかとし、MMiKという表現型が獲得性(医原性)プリオン病を同定するのに役立つ指標であることを明らかとした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実際の患者脳の解析から、タウの異常病理がプリオン現象でおこっていることを支持する証拠を提示できた。またタウの伝播のメカニズムの一つとしてAPPの関与を提示したことは、APPの機能からも、ADの発症メカニズムとしても、これまでにない全く新しい考え方を示す報告といえる。
またプリオン研究に関しては、MMiKという表現型が獲得性(医原性)プリオン病を同定するに役立つ指標であることを明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

28年度は以下の項目について検討を行う。
1. αシヌクイレン、タウ、TDP-43の複合、合併病理が出現することが多いことから、それらの異常タンパク質病変がそれぞれの正常蛋白質に及ぼす影響について検討を行う。また他の原因蛋白質(C9orf72, GRN, PFNなど)とプリオン様に変化しやすい異常蛋白質との関係についても検討する。
2. どのような構造の異常分子が最も強いプリオン様活性、脳内伝播活性を有するか、様々な方法で異常蛋白質を調製し、細胞モデル、マウス脳に導入して評価を行う。
3. アルツハイマー型タウの異常病変を再現するマウスモデルを構築するため、ヒトと同じように成熟しても4Rタウと同程度の3Rタウを発現し続けるマウスの作製を行う。
4. プリオン病に関しては、ヒトのsporadic CJD(sCJD)プリオンを用いた感染実験のうち非常に感染成立が困難な、MM2TとMM2Cを中心に感染実験を継続する。昨年度までは、使用しているマウスはヒトの野生型プリオン蛋白を遺伝子導入したノックインマウス3種類、具体的にはHuPrP129Met, HuPrP129Val, Hu-PrP219Lysであったが、今年度は異常化が起こりやすいプリオン蛋白分子としてbank vole PrPを導入したマウスやC末端のxbank voleに変更したPrP導入マウスを主力モデルとしても利用する。また、bank vole PrPが異常化促進力のあるPrP分子であることを、過剰発現系であるトランスジェニック・マウスの観察から異常化機構の一端を明らかにする予定である。

  • Research Products

    (25 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (6 results) Journal Article (14 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 5 results)

  • [Int'l Joint Research] Manchester Univ/Nat CJDisease Res(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      Manchester Univ/Nat CJDisease Res
  • [Int'l Joint Research] Istituto delle Scienze Neurologiche(Italy)

    • Country Name
      Italy
    • Counterpart Institution
      Istituto delle Scienze Neurologiche
  • [Int'l Joint Research] MIT and Harvard/Massachusetts General Hospital/Prion Disease Surveillance Center(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      MIT and Harvard/Massachusetts General Hospital/Prion Disease Surveillance Center
  • [Int'l Joint Research] Australian National CJD Registry(Australia)

    • Country Name
      Australia
    • Counterpart Institution
      Australian National CJD Registry
  • [Int'l Joint Research] Nat Ref Center Surv Hum TSE/Center for Neuropathol and Prion Res(Germany)

    • Country Name
      Germany
    • Counterpart Institution
      Nat Ref Center Surv Hum TSE/Center for Neuropathol and Prion Res
  • [Int'l Joint Research]

    • # of Other Countries
      5
  • [Journal Article] Biochemical classification of tauopathies by immunoblot, protein sequence and mass spectrometric analyses of sarkosyl-insoluble and trypsin-resistant tau.2016

    • Author(s)
      Taniguchi‑Watanabe S, Arai T, Kametani F, Nonaka T, Masuda‑Suzukake M, Tarutani A, Murayama S, Saito Y, Arima K, Yoshida M. Akiyama H, Robinson A, Mann D, Iwatsubo T, Hasegawa M.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol

      Volume: 131 Pages: 267-80

    • DOI

      10.1007/s00401-015-1503-3.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Interplay between TDP-43 and docosahexaenoic acid-related processes in amyotrophic lateral sclerosis.2016

    • Author(s)
      Cacabelos D, Ayala V, Granado-Serrano AB, Jové M, Torres P, Boada J, Cabré R, Ramírez-Núñez O, Gonzalo H, Soler-Cantero A, Serrano JC, Bellmunt MJ, Romero MP, Motilva MJ, Nonaka T, Hasegawa M, Ferrer I, Pamplona R, Portero-Otín M.
    • Journal Title

      Neurobiol Dis

      Volume: 88 Pages: 148-160

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2016.01.007

    • Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The abundance of nonphosphorylated tau in mouse and human tauopathy brains revealed by the use of Phos-tag method.2016

    • Author(s)
      Kimura T, Hatsuta H, Masuda-Suzukake M, Hosokawa M, Ishiguro K, Akiyama H, Murayama S, Hasegawa M, Hisanaga S.
    • Journal Title

      Am J Pathol

      Volume: 186 Pages: 398-409

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2015.10.009.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease MM1+2C and MM1 are Identical in Transmission Properties.2016

    • Author(s)
      Kobayashi A, Matsuura Y, Iwaki T, Iwasaki Y, Yoshida M, Takahashi H, Murayama S, Takao M, Kato S, Yamada M, Mohri S, Kitamoto T.
    • Journal Title

      Brain Pathol.

      Volume: 26 Pages: 95-101

    • DOI

      10.1111/bpa.12264

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts.2016

    • Author(s)
      Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, Estrada K, Samocha KE, et al
    • Journal Title

      Sci Transl Med.

      Volume: 8 Pages: 322ra9.

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.aad5169.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Extracellular association of APP and tau fibrils induces intracellular aggregate formation of tau.2015

    • Author(s)
      Takahashi M, Miyata H, Kametani F, Nonaka T, Akiyama H, Hisanaga S, *Hasegawa M.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol

      Volume: 29 Pages: 895- 907

    • DOI

      10.1007/s00401-015-1415-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The twenty-four KDa C-terminal tau fragment increases with aging in tauopathy mice: implications of prion-like properties.2015

    • Author(s)
      Matsumoto SE, Motoi Y, Ishiguro K, Tabira T, Kametani F, Hasegawa M, Hattori N.
    • Journal Title

      Hum Mol Genet

      Volume: 24 Pages: 6403-16

    • DOI

      10.1093/hmg/ddv351

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Progranulin Reduction Is Associated With Increased Tau Phosphorylation in P301L Tau Transgenic Mice. doi: 10.1097/NEN.0000000000000158.2015

    • Author(s)
      Hosokawa M, Arai T, Masuda-Suzukake M, Kondo H, Matsuwaki T, Nishihara M, Hasegawa M, Akiyama H.
    • Journal Title

      J Neuropathol Exp Neurol

      Volume: 74 Pages: 158-65

    • DOI

      10.1097/NEN.0000000000000158

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Accumulation of dipeptide repeat proteins predates that of TDP-43 in Frontotemporal Lobar Degeneration associated with hexanucleotide repeat expansions in C9ORF72 gene.2015

    • Author(s)
      Baborie A, Griffiths TD, Jaros E, Perry R, McKeith IG, Burn DJ, Masuda-Suzukake M, Hasegawa M, Rollinson S, Pickering-Brown S, Robinson AC, Davidson YS, Mann DM.
    • Journal Title

      Neuropathol Appl Neurobiol

      Volume: 41 Pages: 601-12

    • DOI

      10.1111/nan.12178

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] An autopsy case of familial amyotrophic lateral sclerosis with a TARDBP Q343R mutation.2015

    • Author(s)
      Okamoto K, Fujita Y, Hoshino E, Tamura Y, Fukuda T, Hasegawa M, Takatama M.
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: 35 Pages: 462-8

    • DOI

      10.1111/neup.12209.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decreased regional cerebral blood flow in the bilateral thalami and medulla oblongata determined by an easy Z-score (eZIS) analysis of (99m)Tc-ECD-SPECT images in a case of MM2-thalamic-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.2015

    • Author(s)
      Hayashi Y, Iwasaki Y, Yoshikura N, Asano T, Hatano T, Tatsumi S, Satoh K, Kimura A, Kitamoto T, Yoshida M, Inuzuka T.
    • Journal Title

      J Neurol Sci.

      Volume: 358 Pages: 447-52

    • DOI

      10.1016/j.jns.2015.09.356.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Factors influencing the survival period in Japanese patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.2015

    • Author(s)
      Iwasaki Y, Akagi A, Mimuro M, Kitamoto T, Yoshida M.
    • Journal Title

      J Neurol Sci.

      Volume: 357 Pages: 63-8

    • DOI

      10.1016/j.jns.2015.06.065.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The influence of PRNP polymorphisms on human prion disease susceptibility: an update.2015

    • Author(s)
      Kobayashi A, Teruya K, Matsuura Y, Shirai T, Nakamura Y, Yamada M, Mizusawa H, Mohri S, Kitamoto T.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol.

      Volume: 130 Pages: 159-70

    • DOI

      10.1007/s00401-015-1447-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transmission properties of atypical Creutzfeldt-Jakob disease: a clue to disease etiology?2015

    • Author(s)
      Kobayashi A, Parchi P, Yamada M, Brown P, Saverioni D, Matsuura Y, Takeuchi A, Mohri S, Kitamoto T.
    • Journal Title

      J Virol.

      Volume: 89 Pages: 3939-46

    • DOI

      10.1128/JVI.03183-14

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] タンパク質の伝播から考える神経変性疾患治療の可能性2015

    • Author(s)
      長谷川成人
    • Organizer
      第33回 日本神経治療学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-11-28
    • Invited
  • [Presentation] 神経変性疾患における異常タンパク質の伝播.2015

    • Author(s)
      長谷川成人
    • Organizer
      第20回日本神経感染症学会
    • Place of Presentation
      ホテルメルパルク長野(長野県長野市)
    • Year and Date
      2015-10-23
    • Invited
  • [Presentation] タウオパチーの生化学.2015

    • Author(s)
      長谷川成人
    • Organizer
      第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • Place of Presentation
      品川プリンスホテル(東京都品川区)
    • Year and Date
      2015-10-16
    • Invited
  • [Presentation] 脳タンパク質老化と認知症制御2015

    • Author(s)
      長谷川成人
    • Organizer
      第15回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      あわぎんホール(徳島県徳島市)
    • Year and Date
      2015-06-26
    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム16「精神医学における各種仮説を問う」アルツハイマー病のタウ仮説.2015

    • Author(s)
      長谷川成人
    • Organizer
      第111回日本精神神経学会学術総会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪府大阪市)
    • Year and Date
      2015-06-05
    • Invited

URL: 

Published: 2017-01-06   Modified: 2022-02-07  

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