2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular bases of pathogenic proteins and mechanisms of the propagation
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
26117005
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北本 哲之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20192560)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | αシヌクレイン / タウ / TDP-43 / プリオン / 伝播 / 感染 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
α-シヌクレイノパチーについては、神経細胞に病変が出現するパーキンソン病やレビー小体型認知症（DLB）と、オリゴデンドロサイトに蓄積する多系統萎縮症（MSA）に大別されるが、DLB患者、及びMSA患者脳から調製した異常型αシヌクレインのプリオン様活性を培養細胞モデルと野生型マウスへの接種実験によって検討した。その結果、細胞モデルにおいて合成線維はマウスへの接種実験においては一匹あたり0.1μgの脳内接種により病変形成が認められることを確認した。またMSA患者脳から抽出した異常型αシヌクレインは、DLB患者から抽出したものよりも高いプリオン様活性を示した。また、切断がαシヌクレインの伝播特性に与える影響について検討した結果、ヒトαシヌクレインのC末端およびN末端切断の両方が線維の多形を誘導し、異なる交差播種活性を示すことが判明した。N末端10または30残基切断したαシヌクレインから線維化したものは、野生型の線維よりも高い病変形成能を持つことが野生型マウスへの接種実験で確認された。FTLD/ALSの原因としてC9ORF72リピートが報告されているが、ATG非依存的翻訳により、ジペプチドリピートタンパク質(DPRs)を産生し、poly-GAの凝集体がTDP-43の細胞内凝集を誘導することを見出した。
また、プリオン感染に関しては、頭蓋内投与では、Ｍ１プリオンもＶ２プリオンも１００％感染が成立した一方、末梢ルートの感染ではＭ１プリオンは、129Met/Metでは感染せず129Val/Valで37.5％の率で感染が成立し、一方Ｖ２プリオンは129Met/Metの57％に129Val/Valでは94％の率で感染が成立することが明らかとなった。つまり、Ｖ２プリオンが明らかに末梢ルートでも感染しやすく、一方Ｍ１プリオンは感染しがたいことが感染実験から明らかとなった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] N-methyl-D-aspartate receptor link to the MAP kinase pathway in cortical and hippocampal neurons and microglia is dependent on calcium sensors and is blocked by α-synuclein, Tau and phospho-Tau in non-transgenic and transgenic APPSw, Ind mice.2018
Author(s)
Franco R, Andresn DA, Canela EI, Lillo J, Tarutani A, Hasegawa M, Del Rio JA, Kreutz MR, Saura C, Navarro D.
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Journal Title
Front Mol Neurosci
Volume: 11
Pages: 273
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease with Amyloid-β pathology: an international study2018
Author(s)
Cali I, Cohen ML, Haik S, Parchi P, Giaccone G, Collins SJ, Kofskey D, Wang H, McLean CA, Brandel JP, Privat N, Sazdovitch V, Duyckaerts C, Kitamoto T, et al
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Journal Title
Acta Neuropathologica Communications
Volume: 6
Pages: 5
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Biochemical features of genetic Creutzfeldt-Jakob disease with valine-to-isoleucine substitution at codon 180 on the prion protein gene.2018
Author(s)
Ito Y, Sanjo N, Hizume M, Kobayashi A, Ohgami T, Satoh K, Hamaguchi T, Yamada M, Kitamoto T, Mizusawa H, Yokota T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 496
Pages: 1055-1061
DOI
Peer Reviewed
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