核酸代謝の乱れからみた蛋白質の老化基盤とその排除機構

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 26117006
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• Project Period (FY): 2014-06-27 – 2019-03-31
• Keywords: 神経病態 / RNA代謝

Outline of Annual Research Achievements

神経変性疾患には，有効な治療法も病態を把握する客観的マーカーもなく，その研究の推進が強く望まれている領域である．本症は，加齢により脳内の特定のシステムに特定の蛋白質が蓄積することにより引き起こされる．しかし，何故蓄積が始まるのか，そのシステム選択性はどのように規定されるかは依然として大きな謎である．認知症を引き起こす蛋白質は，生理的に存在するが，老化と共に“病原性をもった蛋白質へと変遷”し蓄積する．この課程には，“蛋白質の量的，質的な変化”を伴う．蛋白質の量は，産生と分解により制御され，産生はmRNAにより，また分解は細胞内の分解機構と，細胞外への排出機構により制御される．老化は，この産生，分解の両者を変遷させ，病原性を持つ蛋白質への引き金を引くと考え，これを検討する．
本研究ではまずmRNA代謝に注目し，前頭側頭型認知症，筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因となっているTDP-43のmRNA自己調節機構を検討し，さらに脊髄運動神経におけるTDP-43 mRNAを検討した．その結果、孤発性ALSにおいてコントロールに比してTDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた．さらに、孤発性ALS運動神経細胞にて，核内にTDP-43タンパク質を欠く運動神経細胞群では，TDP-43タンパク質を核内に保つ群と比して，TDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度であるが，当初の予定医通り計画が進行している．

Strategy for Future Research Activity

現時点では問題なく，当初の予定通りに，TDP-43の病理変化の進展を，一細胞レベルで検討し明らかとしていく予定である．現在，ヒト剖検組織からの高感度RNA検証システムを確立しつつある．

Research Products

• [Journal Article] A blinded international study on the reliability of genetic testing for GGGGCC-repeat expansions in C9orf72 reveals marked differences in results among 14 laboratories. (2014)
  • Author(s): Akimoto C, Volk AE, van Blitterswijk M, Van den Broeck M, Leblond CS, Lumbroso S, Camu W, Neitzel B, Onodera O, et al.
  • Journal Title: J Med Genet. Volume: 51 Pages: 419-424
  • DOI: 1136/jmedgenet-2014-102360.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bunina bodies in motor and non-motor neurons revisited: a pathological study of an ALS patient after long-term survival on a respirator. (2014)
  • Author(s): Kimura T, Jiang H, Konno T, Seto M, Iwanaga K, Tsujihata M, Satoh A, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • Journal Title: Neuropathology. Volume: 34 Pages: 392-397
  • DOI: 10.1111/neup.12105.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C9ORF72 repeat-associated non-ATG-translated polypeptides are distributed independently of TDP-43 in a Japanese patient with c9ALS. (2014)
  • Author(s): Konno T, Tada M, Shiga A, Tsujino A, Eguchi H, Masuda-Suzukake M, Hasegawa M, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • Journal Title: Neuropathol Appl Neurobiol. Volume: 40 Pages: 783-786
  • DOI: 10.1111/nan.12157.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Droplet digital PCR system fascilitate to clone the genome-edited iPS cells. (2015)
  • Author(s): Atsushi Shiga, Masatoyo Nishizaw, Osamu Onodera.
  • Organizer: Molecular Med Tri-Con 2015
  • Place of Presentation: San Francisco CA Mosco center
  • Year and Date: 2015-02-16 – 2015-02-18
  • Invited
• [Presentation] The reduction of minor spliceosome and aberrant splicing in ALS. (2014)
  • Author(s): T. Ishihara., A. Koyama M., Nishizawa. O. Onodera.
  • Organizer: Cell Symposium
  • Place of Presentation: Berkeley, CA, USA Claremont Hotel & Spa
  • Year and Date: 2014-10-19 – 2014-10-21
  • Invited
• [Presentation] Endogenous TDP-43 over-expression model with disrupted auto-regulation (2014)
  • Author(s): 3.Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Akihide Koyama, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera
  • Organizer: 10th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society.
  • Place of Presentation: Hilton San Diego Resort & Spa, San Diego, California
  • Year and Date: 2014-10-12 – 2014-10-15
  • Invited
• [Presentation] Update in amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • Author(s): Osamu Onodera, Masatoyo Nishizawa, Hitoshi Takahashi
  • Organizer: The XVIII International Congress of Neuropathology.
  • Place of Presentation: Rio de Janeiro, Brazil Sheraton Rio Hotel & Resort
  • Year and Date: 2014-09-14 – 2014-09-18
  • Invited
• [Presentation] RNA metabolism and ALS (2014)
  • Author(s): Osamu Onodera
  • Organizer: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
  • Invited