2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of protein aging from the point of turbulence of nucleic acid metabolism or its exclusion mechanism.
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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| Project/Area Number |
26117006
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 認知症 / RNA / スプライシング / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症を引き起こすタンパク質は，生理的に存在するが，老化と共に“特定の神経システム“において“病原性をもったタンパク質へと変遷し蓄積”する．この課程には，“タンパク質の量的，質的な変化"を伴う．タンパク質の量は，産生と分解により制御され，産生はmRNA により，また分解は細胞内の分解機構と，細胞外への排出機構により制御される．質的な変化は，翻訳後修飾やpolyA結合部位の選択や，選択的スプライシングによるRNAの多様性により引き起こされる．老化では，この産生，分解，質が変遷し，病原性を持つタンパク質への引き金を引くと考え，これを検討する．特に神経システムの特性を決定する多様なRNAの制御機構に注目する．今までの成果で，加齢性神経変性疾患において，RNA代謝機構が乱れていることが示された．さらに，vivo モデルにてRNA代謝を乱すことで，TDP-43の断片化を引き起こし，かつアポトーシスを誘導することに成功した．得られた疾患モデルに対して，生化学的，免疫組織化学的な解析を加えた. また，ヒトとマウスでは，この制御関連の塩基配列が異なるため，より理想的なモデルを作成するために，iPS由来のヒト神経細胞にて，同様の解析を加える．iPS に対し，内在性のRNA制御を乱し，RNA制御の乱れに対するヒト由来モデルを作成した．さらに，変性疾患の系統選択性は，その系統を獲得する発達過程での体細胞レベルのゲノム，エピゲノム情報の問題と考えると説明しやすい．具体的には，患者罹患組織での疾患関連遺伝子のエピゲノム情報の検討を行った。またエピゲノム変化が、RNA代謝機構のゆらぎを引き起こすことを培養細胞系で、見出した．この結果を基にヒトの脳神経にて、エピゲノム変化について検討を加え、加齢により部位毎にメチル化の程度が変化することを明らかとした。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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