脳イメージングを基軸としたタンパク質老化モデルの治療評価系の開発

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 26117008
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 主幹研究員(定常)(定常) (40261185)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, チームリーダー (90323451)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: 脳イメージング / タウオパチー / タンパク質老化

Outline of Annual Research Achievements

本研究班では、脳タンパク質老化の進展メカニズムの解明と精神・神経変性疾患の治療を最終目標として、生体脳イメージング技術を駆使した治療評価系の開発を目指している。昨年度に引き続き本年度は、タウ病変と脳萎縮を加齢依存的に呈する動物モデルであるrTg4510マウスを用いてPET、MRI、二光子顕微鏡などのマルチモーダルイメージング技術による創薬プラットフォームを構築し、その有用性を評価した。特に、二光子顕微鏡を用いた蛍光イメージングによる１細胞レベルの観察結果から、数週間でのPBB3陽性細胞の産生・消失ターンオーバーが存在し、そのターンオーバー速度から治療効果を判定できることが分かった。数週間で評価できる治療判定システムとしての活用が期待できる。一方で、家族性前頭側頭葉変性症患者由来のiPS細胞を用いた研究成果として、タウの遺伝子変異を有する細胞ではカルシウムの流入、タウオリゴマーの放出が促進されることが明らかとなり、ゲノム編集によるタウ遺伝子の修復で正常状態に戻ることも確認された。本細胞モデルも治療評価系として活用されうる。また、イメージングバイオマーカー開発を継続して進めており、特定の低分子化合物がタウ凝集体と結合することを各種２次元核磁気共鳴装置(NMR)により帰属を完了し、タンパク質構造化学的な特性解析の有用性が確認された。将来的にはタウオリゴマーの検出に向けたリガンド開発が期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に引き続き、脳タンパク質老化を標的としたバイオマーカーの開発、神経変性メカニズムの解明を目指した研究、霊長類モデルの病態解析、治療開発研究を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Altered tau isoform ratio caused by loss of FUS and SFPQ function leads to FTLD-like phenotypes. (2017)
  • Author(s): Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okad H, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 18 Pages: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fluorescence and autoradiographic evaluation of tau PET ligand PBB3 to a-synuclein pathology. (2017)
  • Author(s): Koga S, Ono M, Sahara N, Higuchi M, Dickson DW.
  • Journal Title: Movement Disorder Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/mds.27013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinct binding of two PET ligands, PBB3 and AV-1451, to tau fibril strains in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative tauopathy disorders. (2017)
  • Author(s): 71.Ono M, Sahara N, Kumata K, Ji B, Ni R, Dickson DW, Trojanowski JQ, Lee VM-Y, Yoshida M, Hozumi I, Yoshiyama Y, Nordberg A, Suhara T, Zhang M-R, Higuchi M.
  • Journal Title: Brain Volume: 140 Pages: 764-780
  • DOI: 10.1093/brain/aww339.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association between Aβ and tau accumulations and their influence on clinical features in aging and Alzheimer’s disease spectrum brains: A [11C]PBB3-PET study (2017)
  • Author(s): Shimada H, Kitamura S, Shinoto H, Endo H, Niwa F, Hirano, S Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: Alzheimer’s & Dementia (Amst) Volume: 6 Pages: 11-20
  • DOI: 10.1016/j.dadm.2016.12.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Calcium dysregulation contributes to neurdegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons. (2016)
  • Author(s): 70.Imamura K, Sahara N, Kanaan NM, Tsukita K, Kondo T, Ohsawa Y, Sunada Y, Kawakami K, Hotta A, Yawata S, Watanabe D, Hasegawa M, Trojanowski JQ, Lee VM, Suhara T, Higuchi M, Inoue H.
  • Journal Title: Scientific Report Volume: 6 Pages: 34904
  • DOI: 10.1038/srep34904.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo imaging of inflammation in Alzheimer’s disease. (2016)
  • Author(s): 69.Huguchi M, Ji B, Sahara N, and Suhara T.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Neuroimmunology Volume: 7 Pages: 139-144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 1,5-Diazacyclooctanes, as exclusive oxidative polyamine metabolites, inhibit amyloid-β(1-40) fibrillization (2016)
  • Author(s): Tsutsui, A., Zako, T., Bu, T., Yamaguchi, Y., Maeda, M., and Tanaka, K.
  • Journal Title: Advanced Science Volume: 3 Pages: 1600082
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Subgroup differences in "brain-type" transferrin and α-synuclein in Parkinson's disease and multiple system atrophy (2016)
  • Author(s): Yoshihara, A., Fukatsu, M., Hoshi, K., It, H., Nollet, K., Yamaguchi, Y., Ishii, R., Tokuda, T., Miyajima, M., Arai, H., Kato, T., Furukawa, K., Arai, H., Kikuchi, A., Takeda, A., Ugawa, Y., and Hashimoto, Y.
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 160 Pages: 87-91
  • DOI: 10.1093/jb/mvw015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assessment of neuroinflammation in a mouse model of obesity and β-amyloidosis using PET (2016)
  • Author(s): Barron A, Tokunaga M, Zhang M-R, Bin Ji, Suhara T, Higuchi M
  • Journal Title: Journal of Neuroinflammation Volume: 13 Pages: 221
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0700-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] タウオパチーマウスモデルを用いた脳タンパク質老化モデル評価系の確立 (2017)
  • Author(s): 佐原成彦
  • Organizer: 日本薬理学会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] Development of novel tau PET tracer, [18F]AM-PBB3 and [18F]PM-PBB3 (2017)
  • Author(s): Ono M, Kitamura S, Shimada H, Sahara N, Takuwa H, Yoshiyama Y, Trojanowski JQ, Lee VWY, Suhara T, Jang M-K, Tamagnan G, Marek K, Higuchi M
  • Organizer: Human Amyloid Imaging Conference Secretariat
  • Place of Presentation: 米国、マイアミ
  • Year and Date: 2017-01-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] in vivo multimodal imaging of tauopathy revealed a rapid turnover of pathological tau inclusions in a tauopathy mouse model (2016)
  • Author(s): ahara N, Takuwa H, Ishikawa A, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Tokunaga M, Shimojo M, Uchida S, Matsumoto I, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: 米国、サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] In vivo assessment of synaptic properties in rTg4510 tauopathy transgenic mouse model by positron emission tomography (2016)
  • Author(s): Shimojo M, Tokunaga M, Takuwa H, Takado Y, Minamihisamatsu T, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M, Sahara N
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: 米国、サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Investigating the link between pathological tau accumulation, neuroinflammation and brain atrophy in a model of tauopathy (2016)
  • Author(s): Sahara N, Ishikawa A, Tokunaga M, Minamihisamatsu T, Ono M, Uchida S, Matsumoto I, matsumoto, Takuwa H, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • Organizer: Alzheimer's association international conference
  • Place of Presentation: カナダ、トロント
  • Year and Date: 2016-07-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Association Between Aβ and Tau Accumulation And Its Influence On Clinical Features In Aging And Alzheimer's Disease Spectrum Brains: [11C]PBB3 PET Study (2016)
  • Author(s): Shimada H, Suhara T, Shinoto H, Endo H, Niwa F, Kitamura S, Hirano S, Kimura Y, Yamada M, Sahara N, Zhang M-R, Kuwabara S, Higuchi M
  • Organizer: Alzheimer's association international conference 2014,
  • Place of Presentation: カナダ、トロント
  • Year and Date: 2016-07-23
  • Int'l Joint Research