リゾスフィンゴ脂質の細胞障害、特に細胞呼吸抑制機序とその“解毒"機構

1989 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 01570461
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 伊規須 英輝 産業医科大学, 医学部, 助教授 (60108686)
• Keywords: リゾスフィンゴ脂質 / サイコシン / ガラクトシルスフィンゴシン / リピド-シス / 細胞呼吸 / ミトコンドリア / シトクロ-ムCオキシダ-ゼ / アルブミン

Research Abstract

サイコシン(ガラクトシルスフィンゴシン)は、哺乳類の脳内でUDPーガラクト-スとスフィンゴシンから合成される。この脂質の分解酵素はKrabbe病で欠損しており、本疾患に侵された、ヒト、イヌ、マウスの脳内にはサイコシンが蓄積する。サイコシンは細胞毒であり、Krabbe病の重篤な神経障害はその「毒」作用によるものと考えられている。また、他のスフィンゴリピド-シスでも、サイコシン類似のリゾスフィンゴ脂質の蓄積が見いだされており、Krabbe病におけるのと類似の病態発生機序が働いている可能性が考えられる。しかし、これらのリゾ型脂質がどのような機構で「毒」性を発揮するのかわ明らかではない。我々は、先に、サイコシンが少なくとも、in vitroでは、ミトコンドリアのシトクロ-ムCオキシダ-ゼ活性を協力に抑制し得ることを見いだした。リゾスフィンゴ脂質の作用発現機序いついて、更に検討した。その結果、これらの脂質は一次的にミトコンドリア内膜をふくむ細胞膜を障害することをしめす結果を得た。さらに、その作用には、スフィンゴシン部分の遊離アミノ基が重要な働きをしていることを明らかにした。一方、リゾ型スフィンゴ脂質の作用はアルブミンにより完全に抑性し得ることも見いだした。そこで、特に、^3Hラベルしたサイコシンを用いて、アルブミンとの結合について検討した。その結果、ヒト血清アルブミンのサイコシン結合部位は比較的限定されているものの、平均解離定数は小さく、全体として相当な大きな結合能力をもちことが明かとなった。これらから、アルブミンはサイコシンを結合し、その遊離アミノ基の作用を抑制することが考えられた。更に、アルブミンは他のリゾ型スフィンゴ脂質に対しても同様の結合能力を持つことが推測された。これらのことは、スフィンゴリピド-シスの治療にアルブミンの応用の可能性を示唆するものと考えられた。

Research Products

• [Publications] 伊規須英輝: "サイコシン:脳が作る「毒」ーその作用機序ー" 産業医科大学雑誌. 11. 487-493 (1989)
• [Publications] Igisu,H.,et al.: "Binding of galactosylsphingosine(psychosine)by albumin" Lipids. 25. 65-68 (1990)