1989 Fiscal Year Annual Research Report
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01870111
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
遠藤 仁 東京大学, 医学部(医), 助教授 (20101115)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鄭 圭鎔 東京大学, 医学部(医), 外国人研究員
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| Keywords | 実験ネフロ-ゼ / Puromycin aminonucleoside / 活性酸素 / ル-プ利尿薬 / プロスタグランジンE_2 / 細胞内ATP代謝回転 / 細胞内遊離カルシウム / 高血圧自然発症ラット |
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| Research Abstract |
平成元年度に計画した研究は概ね成就することができ、それぞれ論文としてまとめられた(裏面以降参照)。
1.腎疾患治療薬のスクリ-ニング法
1)ネフロ-ゼモデル動物としてPAN(puromycin aminonucleoside)をラットに投与してタンパク尿を作成し腎内変化をプリン代謝酵素の変動で観察した。PAN投与により活性酸素産生に関与する糸球体内xanthine oxidaseは活性上昇を示した。Adenosine deminase(ADA)の活性が糸球体に高値であることをも認められた。その上、ADAの特異阻害薬のdeoxycoformycineによりPANネフロ-ゼが完全に予防されることを発見した。
2)正常ラット腎より、メッシュ法で糸球体を単離し、PMA(phorbol myristate acetate)刺戟により産生される活性酸素の測定系を確立し、各種アデノシン類似化合物の効果を検定した。細胞内cAMPの産生上昇が活性酸素の産生を抑制することを見出し、cAMPとCキナ-ゼの相互作用の存在を明らかにした。
2.利尿薬、生理活性物質の腎作用部位と効力の判定によるスクリ-ニング法
1)ル-プ利尿薬のfurosemide,ethacrynic acid,bumetanideなどは太いヘンレの係蹄上行脚でのみプロスタグランジンE_2(PGE_2)の産生を上昇させることにより利尿作用を発現することを明らかにした。2)易脳卒中高血圧自然発症ラット(SHRSP)のネフロン内PGE_2産生は対照のWKYよりも有意に低下していた。高血圧発症前の幼弱ラットでも低下しており、SHRSPでのPGE_2産生低下に遺伝素因が認められた。
3.腎作用薬の安全性に関するスクリ-ニング法
腎構成ネフロン分節でのATP代謝、fara-IIによるCa^<++>測定が腎作用薬物の毒性発現部位の固定とその強度の良い指標であることを見出し、そのスクリ-ニング法を確立した。
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[Publications] Endou,H.et al.: "Intranephron distribution of insulin binding in Wistar Kyoto and Spontaneously Hypertensive Rats" Proc.Japan Acad.(Ser.B). 65. 21-25 (1989)
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[Publications] Jung,K.Y.et al.: "Nephrotoxicity assessment by measuring cellular ATP content I.Substrate specificities in the maintenance of ATP content in isolated rat nephron segments" Toxicol.Appl.Pharmacol.100. 369-382 (1989)
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[Publications] Jung,K.Y.et al.: "Nephrotoxicity assessment by measuring cellular ATP content II. Intranephron site of ochratoxin A nephrotoxicity" Toxicol.Appl.Pharmacol.100. 383-390 (1989)
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[Publications] Endou,H.et al.: "Modell zur Untersuchung nephrotoxischer Wirkungen" Arzeimitteltherapie. 7. 162 (1989)
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[Publications] Takahashi,T.et al.: "Intranephron distribution of purine-metabolizing enzymes in rats" Renal Physiol.Biochem.12. 287-294 (1989)
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[Publications] Miyanoshita,A.et al.: "Inhibitory effect of cyclic AMP on phorbol ester-stimulated production of reactive oxygen metabolites in rat glomeruli" Biochem.Biophys.Res.Comm.165. 519-525 (1989)
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[Publications] Miyanoshita,A.et al.: "Furosemide directly stimulates prostaglandin E_2,production in the thick ascending limb of Henle's loop" J.Pharmacol.Exp.Ther.251. 1155-1159 (1989)
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[Publications] Jung,K.Y.et al.: "Biophasic increasing effect of angiotensin-II on intracellular free calcium in isolated rat early proximal tubule" Biochem.Biophys.Res.Comm.165. 1221-1228 (1989)
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[Publications] Endou,H.et al.: "Adenosine 2 receptor distribution along the rat nephron and its role in generation of oxygen metabolites in glomeruli" The frontiers of Nephrology. (1990)
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[Publications] Takemoto,F.et al.: "Intranephron PGE_2production in stroke-prone spontaneously hypertensive rats" Am.J.Physiol.(1990)
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[Publications] Jung,K.Y.et al.: "Furosemide acts on short loop of descending thin limb,but not on long loop" J.Pharmacol.Exp.Ther.(1990)
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[Publications] Jung,K.Y.et al.: "Cellular ATP production and consumption in the descending thin limb of Henle's loop in the rat" Renal Physiol.Biochem.(1990)
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[Publications] 遠藤仁: "毒性生化学上、下(佐藤哲男、上野芳夫、遠藤仁編)" 地人書館, 623 (1989)
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[Publications] 遠藤仁: "臨床生理学シリ-ズ4 腎臓(黒川清、今井正編)" 南江堂, 315 (1989)
