細胞膜小胞系を用いた薬物吸収・分泌のin vitro新評価法

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 01870112
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 乾 賢一 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (70034030)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 秀之 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (40225727)
• Keywords: 腸管吸収 / 尿細管分泌 / 刷子縁膜 / 膜小胞系 / 有機アニオン / 有機カチオン / βーラクタム抗性物質 / ジペプチド輸送系

Research Abstract

前年度に引き続き、小腸及び腎尿細管上皮細胞膜小胞系を用い、小分子ペプチド性薬物(ベスタチン)、ピリドンカルボン酸系抗菌剤(オフロキシン)、βーラクタム抗生物質等の輸送研究を進め、薬物吸収・分泌の評価系として膜小胞系の有用性について検討を加えた。
1.抗悪性腫瘍剤ベスタチンは、異常アミノ酸を含むペプチドであり、加水分解に対して強い抵抗性を示すことに着目し、小腫及び尿細管刷子縁膜でのベスタチン輸送特性を解析した。小腸刷子縁膜におけるベスタチン輸送は、内向きのH^+勾配によって駆動されるH^+/ジペプチド共輸送系を介すること、一方尿細管刷子縁膜では、H^+/ジペプチド共輸送系(吸収)とH^+/有機カチオン逆輸送系(分泌)を介して輸送されることが示された。これらの結果より、ベスタチンは経口用アミノーβーラクタム抗生物質の輸送特性と類似していることから、小腸及び尿細管におけるベスタチンの吸収・分泌挙動も予測しうるものと考えられる。
2.ピリドンカルボン酸系抗菌剤オフロキサシンは、尿細管において能動分泌される。尿細管刷子縁膜においてオフロキサシンは、有機アニオン輸送系やH^+/ジペプチド共輸系とは相互作用せずに、H^+/有機カチオン逆輸送系を介して分泌されることが示唆された。
3.βーラクタム抗生物質セファロリジンは高濃度に腎に蓄積し、毒性を惹起することが知られている。尿細管刷子縁膜及び側底膜小胞を用いてセファロリジンの輸送を検討した結果、側底膜では有機アニオン輸送系、刷子縁膜では有機カチオン及び有機アニオン輸送系が関与することが示唆された。
以上膜小胞系は、輸送担体を介する薬物の吸収・分泌をin vitroで評価するためのスクリ-ニング系として、極めて有用であると結論された。

Research Products

• [Publications] Y.Tomita: "Transport mechanisms of bestatin in rabbit intestinal brushborder membranes:Role of H^+/dipeptide contransport system." J.Pharmacol.Exp.Ther.252. 859-862 (1990)
• [Publications] A.Kamiya: "Moment analysis of drug disposition in kidney.II:Urine PHーdependent tubular secretion of tetraethylammonium in the isolated perfused rat kidney." J.Pharm.Sci.79. 692-697 (1990)
• [Publications] T.Okano: "Interaction of ofloxacin with organic cation transport system in rat renal brushーborder membranes." J.Pharmacol.Exp.Ther.255. 1033-1037 (1990)
• [Publications] K.Inui: "Organic cation transport in the renal brushーborder and basolateral membranes." Proceedings of the XIth International Congress of Nephrology. (1991)
• [Publications] A.Takayama: "Transport of the cyclosporin A in Kidney epithelial cell line (LLCーPK_1)." J.Pharmacol.Exp.Ther.(1991)