1990 Fiscal Year Annual Research Report
抗腫瘍および抗ウイルス活性を有する炭素環ヌクレオシドの新規合成法の開発
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02152013
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
金子 主税 東北大学, 薬学部, 教授 (40013833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榊 潤一 東北大学, 薬学部, 教務職員 (20196059)
佐藤 雅之 東北大学, 薬学部, 助手 (80004654)
片桐 信弥 東北大学, 薬学部, 助手 (60089787)
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| Keywords | 抗腫瘍活性 / 抗ウイルス活性 / 炭素環ヌクレオシド / 炭素環チミジン / 炭素環オキセタノシン / シクロプロパン核酸塩基 / HIV / ウシ白血病ウイルス |
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| Research Abstract |
本研究で得られた実績を、交付申請書に記載した研究計画に沿って以下に要約する。
1.DielsーAlder付加体の還元的逆アルド-ル反応(RRA反応)によって得られたビシクロ化合物より分子内求核反応を利用し、2'位にアミノ基を有する炭素環Cーヌクレオシドの合成を達成した。脱保護および生物活性評価が今後の課題である。
2.ビシクロアミド体の2位に電子吸引性基を導入し、次に水素化ホウ素ナトリウムによる還元的アミド開裂反応を行い,ヌクレオシド前駆体を立体選択的に得た。さらにヘテロ環構築を行い炭素環2',3'ーdidehydroー2',3'ーdideoxythymidine(2)を合成した。このものの抗ウイルス活性を検討したところHSVに対しては活性を示さなかったが、HIVに対してEC_<50>>100μg/mlIC_<50>,13.5μg/mlを示した。
3.2ーピリドン類の光反応によって得られるビシクロアミド(フォトピリドン)から選択的βーラクタム環の開裂反応を用いて強い抗ウイルス活性を示す炭素環オキセタノシンの高立体選択的合成に成功した。本反応は各種置換2ーピリドンを用いれば種々の炭素環オキセタノシン誘導体の合成が可能であり、本系化合物の合成に新たな手法を提供するものと考えている。
4.炭素環オキセタノシンの構造活性相関を明らかにすべく,シクロプロパン環を有する各種核酸塩基を合成した。この過程で塩基部構築には超高圧が必須の反応条件であることを見出した。本系化合物は細胞毒性活性(Hela S_3,L1210)および抗バクテリア活性を示さなかった。また抗ウイルス活性についてはHSV,HIVに対して活性は認められなかったが,BLV(ウシ白血病ウイルス)に対して5〜50μg/mlで45〜75%の抑制活性を確認出来た。
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Research Products
(8 results)
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[Publications] Nobuya Katagiri: "Synthesis of nucleosides and related compounds.21.Synthesis of 9ー(tー2,cー3ーdihydroxymethylーrー1ーcyclopropyl)ー9Hーadenine (A lower methylene homolog of carbocyclic oxetanocin) and related compounds" Chem.Pharm.Bull.38. 3184-3186 (1990)
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[Publications] Nobuya Katagiri: "Synthesis of nucleosides and related compounds.19.3ーAcetoxyー2ーdimethylphosphonoacrylates:New dienophiles and their use for the synthesis of carbocyclic Cーnucleoside precursors by the aid of RRA reaction" Chemistry Lett.1855-1858 (1990)
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[Publications] Nobuya Katagiri: "Highly stereoselective synthesis of carbocyclic oxetanocin and its related compounds from bicycloamides" Nucleic Acids Research,Symposium Ser.22. 129-130 (1990)
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[Publications] Nobuya Katagiri: "1,3ーDipolar cycloaddition of diー1ーmenthyl benzylidenemalonate to (z)ーN,αーdiphenylnitrone:Explanation for diastereoselectivity" Tetrahedron Lett.31. 4633-4636 (1990)
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[Publications] Nobuya Katagiri: "Synthesis of nucleosides and related compounds.17.Dialkyl 1,3ーdithiethanー(and 1,3ーdithiolan)ー2ーylidenemalonate Sーoxides:equivalents to dialkoxycarbonyl ketenes" Chem.Pharm.Bull.38. 3242-3248 (1990)
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[Publications] Nobuya Katagiri: "Synthesis of nucleosides and related compounds.20.Synthesis of carbocyclic nucleosides from 2ーazabicyclo〔2.2.1〕heptanー3ーones:sodium borohydride mediated carbonーnitrogen bond cleavage of fiveー and sixーmembered lactams" Chem.Pharm.Bull.
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[Publications] Nobuya Katagiri: "Synthesis of nucleosides and related compounds.22.Carbocyclic analogues of thymidine and their related compounds from 2ーazabicyclo〔2.2.1〕 heptー5ーenー3ーone" Chem.Pharm.Bull.
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[Publications] Chikara Kaneko: "A new method for the stereoselective synthesis of nucleosides by means of sodium borohydride mediated CーC or CーN bond cleavage reaction" Israel J.Chem.
