1990 Fiscal Year Annual Research Report
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02250105
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
杉浦 幸雄 京都大学, 化学研究所, 教授 (40025698)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 静之 名古屋大学, 理学部, 教授 (90022540)
藤井 信孝 京都大学, 薬学部, 教授 (60109014)
小林 進 東京大学, 薬学部, 助教授 (70101102)
生越 久靖 京都大学, 工学部, 教授 (90026188)
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| Keywords | DNA認識 / DNA切断 / 抗腫瘍性抗生物質 / ダイネミシン / ブレオマイシン / エナペラミシン / ポルフィリン / プタキロサイド |
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| Research Abstract |
強力な制癌作用とユニ-クな分子構造を有するエスペラミシン,ネオカルチノスタチン,ダイネミシンの核酸認識と切断機構が追究された。その結果,エスペラミシンでは,糖側鎖の水酸基が塩基と水素結合を作るように配位し,エン・ジイン部がDNAの中心軸と平行にマイナ-グル-プに入りこみ,外に突き出したトリスルフィドのチオ-ル還元が引き金になって,エン・ジイン部がバ-グマン反応によって芳香環を形成し,その過程で生じるフェニルジラジカルがDNAを切断することが示唆された。エスペラミシンはピリミジン塩基,特にチミジンを攻撃し,その塩基選択性の順序はT>C》A>Gで,ネオカルチノスタチンのそれ(T>A》C>G)とは異なっている。
ダイネミシンAはエスペラミシンやカリケミシンと同様にチオ-ル化合物で予め処理すると非可逆的に不活性化され,エン・ジイン部分が芳香環化されたダイネミシンHを与える。それ故,ダイネミシンAにおいても,他のエン・ジイン抗生物質と類似して,そのエン・ジイン構造が芳香環化する際,生成するベンゼンビラジカルがDNA切断反応の活性種と考えられる。ダイネミシンAにおいては,そのエポキシドが開くことが,活性化の一つの鍵になっているように思われる。エポキシドの開裂のためには,ダイネミシンAのアントラキノン部分が1電子還元か,連続した2回の1電子還元によってハイドロキノンに変換されることが必要である。また,これら天然物質の分子作用機序に基づいて,人工ブレオマイシンや人工ネオカルチノスタチンが設計され,現在,それらの合成が順調に進められている。他方,植物ワラビの発癌物質プタキロサイドの求電子活性体によるDNAの化学修飾が展開され,構造解析の結果,化学発癌の初期過程に価値ある知見を与えた。
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[Publications] Y.Sugiura: "DNA intercalation and cleavage of an antitumor antibiotic dynemicin that contains anthracycline and enediyne cores" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 87. 3831-3835 (1990)
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[Publications] T.Shiraki: "Visible light induced DNA cleavage by the hybrid antitumor antibiotic dynemicin A" Biochemistry. 29. 9795-9798 (1990)
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[Publications] H.Ogoshi: "Novel 1:1 complex of rhodium(III) porphyrins with nucleobases" Chem.Lett.51-54 (1990)
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[Publications] M.Otsuka: "Manーdesigned bleomycin with altered sequence specificity in DNA cleavage" J.Am.Chem.Soc.112. 838-845 (1990)
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[Publications] Y.Aoyama: "Simultaneous hydrogen bonding and metal coordination interactions in the twoーpoint fixation of amino acid with a bifunctional metalloporphyrin receptor" J.Am.Chem.Soc.112. 3145-3151 (1990)
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[Publications] Y.Sugiura: "Reductive and nucleophilic activation products of dynemicin A with methyl thioglycolate.A rational mechanism for DNA cleavage of the thiolーactivated dynemicin A" Biochemistry. 30. (1991)
