エンドセリンの血圧に対する作用の解析と生理的意義について

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02304033
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 眞崎 知生 京都大学, 医学部, 教授 (60009991)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井村 裕夫 京都大学, 医学部, 教授 (10025570) ; 栗山 煕 九州大学, 医学部, 教授 (40037495) ; 山本 研二郎 大阪市立大学, 医学部, 教授 (30046825) ; 平 則夫 東北大学, 医学部, 教授 (60004553) ; 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• Keywords: 血圧 / エンドセリン / 血管拡張 / 血管収縮

Research Abstract

動物の血管内にエンドセリン(ET)を一回投与すると一過性の降圧がおこり、次いで持続的な血圧上昇がおこる。このようなETの反応性は動物の種属差、あるいは同じ動物でも血管の種類によって異なる。初期の一過性の降圧相はETが血管内皮自体に作用し、弛緩因子を放出させるためであり、後期の持続的血圧上昇は抵抗血管の持続的収縮のためである。本研究計画では種々血管の種々の血管収縮におけるETの関与についてさらに検討を加えた。低酸素による冠動脈収縮の機序に関してはETの関与は示されなかった。この場合ヒト、サルでは内皮の関与はなく、この収縮はcyclooxygenase阻害薬によって抑制された。イヌの低酸素による一過性の収縮は内皮依存性でcyclooxygenase阻害薬の影響を受ける。またETによりブタ冠動脈内皮細胞よりはプロスタサイクリンを、ウサギの大動脈内皮細胞よりは酸化窒素様物質が遊離されていることが示された。イヌの腎血流量はET‐3で増加するがこれはETによるプロスタグラシンジン、および一酸化窒素の遊離のためである。高血圧モデル動物に関しては単離ラット灌流腎ではWKYに比してSHRはEDRF遊離速度はいずれの場合でも内皮依存性の血管拡張作用が低下していたが、その機序については一様でなかった。ETの血圧に対する作用として低容量のETで静脈還流が増加、多量で減少する。増加は酸化窒素によるものである。ETは1による心筋の陽性変力作用Cーキナ-ゼとの関連について検討したが相関関係は少ないと考えられた。ETは神経を直接刺激することにより末梢交感神経活動を一進性に亢進させるが後にこれが抑制される。静脈内投与により血圧上昇に伴う反射性の末梢交感神経活動がみられた。この問題を根本的に解決するためジ-ンタ-ゲッティングによるET‐1欠損マウスの作製に着手し、ES細胞におけるET‐1遺伝子の相同組換えに成功した。さらにまたラットprreproET‐3の測定が可能になった。

Research Products

• [Publications] A.Saito: "Characterization of the Effect of Endothelins in Canine Cerebral Arteries" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 17. 219-221 (1991)
• [Publications] Y.Yamashita: "Effects of N^<1G>1ーNitroーLーArginine on Renal Hemodynamic Responses to Endothelinー3 in Anesthetized Dogs" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 17. 332-334 (1991)
• [Publications] Y.Hattori: "Pharmacological Analysis of the Positive Inotropic Effect of Endothelinー1 in Guinea Pig Left Atria" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 17. 194-196 (1991)
• [Publications] K.Nakayama: "Synergistic Coronary Vasoconstriction Produced by Endothelinー1 in Combination with 5ーHydroxytryptamine" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 17. 179-181 (1991)
• [Publications] Y.Hirata: "Role of EndotheliumーDerived Relaxing Factor in EndothelinーInduced Renal Vasoconstriction" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 17. 169-171 (1991)
• [Publications] H.Takahashi: "Effects of Intracerebroventricular and Intravenous Injections of Endothelinー1 on Blood Pressure and Sympathetic Activity in UrethaneーAnesthetized Rats" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 17. 287-289 (1991)
• [Publications] T.Masaki: "Endothelin" Oxford University Press, 3 (1991)