悪性グリオ-マの病態解明と化学療法効果増強に関する研究

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02454336
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 有田 憲生 大阪大学, 医学部, 助手 (80159508)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 徹 大阪大学, 医学部, 教授 (20135700)
• Keywords: brain tumor / glioma / glioblastoma / chemotherapy / drug resistance / tumor invasion / tumor suppressor gene / extracellular matrix

Research Abstract

I.新しい脂溶性抗癌剤MX2の実験脳腫瘍に対する効果に関する検討:モリフォリノアンスラサイクリン系抗癌剤MX2は、脂溶性が高く(logP2.84)、静注後正常脳組織への取り込みが認められている。現在までの実験的検討の結果、(1)MX2はヒトおよびラット培養グリオ-マ細胞に対し強い増殖抑制効果を持つ、(2)ラット皮下継代グリオ-マおよび髄膜癌腫症モデルに対し抗腫瘍効果を示した。また(3)頸動脈動注後のラット脳組織内分布の検討では、投与5分後注入側脳内濃度は対側の25倍、静注の20倍、投与120分後までの濃度曲線下面積は対側の8.0倍、静注の7.3倍に達した。以上の結果より、MX2は現在治療成績の極めて悪い悪性グリオ-マに対する新しい化学療法剤として期待でき、phase II studyを最近開始した。また脂容性が高いため、神経毒性の有無が出現する可能性があり、現在実験的検討を行っている。
II.グリオ-マ培養細胞に対するetoposideとdipyridamole(DPM)の抗腫瘍効果:従来etoposideの抗腫瘍効果増強および薬剤耐性克服を目的として、カルシウム拮抗剤diltiazemの併用効果が検討されてきた。しかし効果増強に要する有効濃度は、臨床許容量を越えるものであった。そこでヒト悪性グリオ-マ培養細胞T98GおよびU373MGを用い、カルシウム拮抗剤であるDPMのetoposideの効果増強の有無をMTT assay法にて測定した。その結果、DPMは1μg/mlの低濃度でetoposideの殺細胞効果を増強した。増強効果は用量依存性であった。DPM単独(10μg/mlまで)では、細胞毒性を認めなかった。DPMはetoposide耐性細胞でも、作用効果の増強を認めた。またflowcytometryによる検討では、DPMはS期細胞の比率を1.4倍増加させた。以上の結果より、DPMは臨床投与可能量の範囲でetoposideの殺細胞効果を増強することが判明した。併用効果の機作としては、S期細胞増加に伴うetoposideの標的酵素であるtopoisomerase IIの増大が関与する可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Izumoto S,et al: "Effect of MX2,a new morpholino anthracycline,against experimental brain tumors." Anticancer Res. 10. 735-740 (1990)
• [Publications] Taki T,et al: "T98G glioma cells have nicks in DNA in quiescent phase." Exp Cell Res. 190. 212-217 (1990)
• [Publications] Ohnishi T,et al: "Motility factor produced by malignant glioma cells:role in tumor invasion." J Neurosurg. 73. 881-888 (1990)
• [Publications] Ushio Y,et al: "Chemotherapy of brain metastases from lung carcinoma:A controlled randomized study." Neurosurg. 28. 201-205 (1990)
• [Publications] Hiraga S,et al: "Cytokinetic resistance of malignant glioma cellsーantineoplastic agents during maintenance therapyー" Proceeding of 8th Nikkou Brain Tumor Conference (SpringerーVerlag).
• [Publications] Ohnishi T,et al: "Potentiation of VPー16 cytotoxicity by dipyridamole in malignant glioma cells." Proceeding of 8th Nikkou Brain Tumor Conference (SpringerーVerlag).
• [Publications] Ohnishi T,et al: "Human malignant glioma cells migrate to fibronectin and laminin:Role of extracellular matrix components in glioma cell invasion." Proceeding of 8th Nikkou Brain Tumor Conference(SpringerーVerlag).
• [Publications] Izumoto S,et al: "Allele loss on chromosome 10 in human glioblastoma." Proceeding of 8th Nikkou Brain Tumor Conference(SpringerーVerlag).
• [Publications] 樋口 真秀,他、: "ヒト悪性グリオ-マにおけるfibronectin,lamininおよびfibronectinーreceptorの免疫組織化学的局在ー腫瘍浸潤との関連よりー" 脳神経. 43. 17-23 (1991)
• [Publications] 有田 憲生,他、: "脳腫瘍診断と治療の進歩ー化学療法の進歩ー" 癌と化学療法. 18. 180-187 (1991)
• [Publications] 泉本 修一,他、: "モルフォリノアンスラサイクリン系化合物MX2の脳組織内分布ー動注および静注後の比較ー" 癌と化学療法.
• [Publications] 大西 丘倫,他、: "悪性グリオ-マ細胞によるmotility factorの産生ー腫瘍浸潤における役割ー" 神経免疫.
• [Publications] 早川 徹.他.: "脳転移に対する局所的治療の進歩ー特に予後と手術適応に関連してー" 癌と化学療法. 17. 761-767 (1990)
• [Publications] 田仲 みすず,他.: "甲状腺乳頭腺癌の脳転移に化学療法(ACNU)が有効であった1例" ホルモンと臨床. 38. 179-182 (1990)
• [Publications] 有田 憲生,他.: "脳腫瘍の組織診断アトラスーMalignant lymphomaー" 脳神経外科.
• [Publications] 生塩 之敬.他.: "高新癌化学療法ハンドブック" ライフサイエンス社, 14 (1990)