1991 Fiscal Year Annual Research Report
心筋β受容体サブクラスによる心収縮性の制御:特異的アゴニストによる解析
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02454485
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| Research Institution | University of Tokyo |
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Principal Investigator |
長尾 拓 東京大学, 薬学部, 教授 (30217971)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 秀樹 東京大学, 薬学部, 助教授 (00080200)
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| Keywords | β受容体 / イソプロテレノ-ル / Tー0509 / β_1選択性 / 環状AMP / Aキナ-ゼ / 耐性 / Ca^<2+>電流 |
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| Research Abstract |
前年度の研究でβ_1部分活性薬デノパミンのカテコ-ル誘導体Tー0509(T)が最強の選択的β_1完全活性薬であることを確立した。本年はこのTの性質も活用してβ受容体サブタイプの心機能制御について更に研究した。(1)麻酔犬を用いて心室筋外層と内層PO_2に及ぼすβ_1活性薬の影響を調べた。イソプロテレノ-ル(Iso)とTとも心筋内層PO_2は一定の方向性を示さず外層PO_2を減少させた。他方、冠静脈洞PO_2はIso,Tとも一過性に上昇させた。したがって、両薬物による血管拡張にはβ_1とβ_2サブタイプが関与することと、急激な酸素需要の増大を満すことが難しいことが分った。(2)モルモット心臓を用い、β活性薬の強心作用と弛緩増強作用およびcAMPとAキナ-ゼ活性との相関を調べた。その結果、一部の細胞内cAMP画分とそのAキナ-ゼ画分は強心効果と極めてよく相関し、β_1活性薬はこの画分を選択的に増加させた。全体的には弛緩増強作用とcAMPおよびAキナ-ゼ活性が相関し、弛緩に関連した蛋白のリン酸化が認められた。(3)β活性薬慢性投与による耐性発現はin vivoでの用量設定が重要と考えられたので、ラットを用いて検討した。その結果、Isoは報告の1/8の用量でも有意に耐性が発現することを見出した。現在、この用量附近で、β_1選択的活性薬とIsoの発現様式の違いについて検討中である。(4)モルモット心筋を用い、β活性薬の収縮力増加作用と単離心筋でのCa^<2+>電流の相関を調べている。現在、β_1受容体を介する反応の相関が高く、β_2受容体を介する反応は検出できていない。種も考慮する必要があろう。
各研究項目とも従来常識と考えられていた心筋β受容体の機能面に及ぼす影響は、サブタイプの面から更に検討する必要があることを強く示唆した。
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[Publications] H.Yabana;H.Watanabe;H.Narita;T.Nagao: "Selective and full β_1ーadrenoceptor agonist action of a catechol derivative of denopamine(Tー0509)in the guinea pig candiac muscle and trachea:comparison with denopamine,xamolerol and isoprenaline" British Journal of Pharmacology. (1992)
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[Publications] T.Sugimoto;H.Yabana;J.Yamazaki;T.Nagao: "The role of βーadrenoceptor subtypes on coronary blood flow in anesthetized openーchest clogs" Japanese Journal of Pharmacology. 55. 332 (1991)
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[Publications] J.Yamazaki;N.Fujita;T.Nagao: "N^GーMonomethyl LーArginireーlnduced Pressor Respense at Developmental and Established Stages in Spontaneously Hypertensive Rats." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 259. 52-57 (1991)
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[Publications] S.Ikeda;JーI.Oka;T.Nagao: "Effects of four diltiazem stereoisormers on binding of dcisー[^3H]diltiazem and(+)ー[^3H]PN200ー110 to rabbit Tーtubule calcium channels" European Journal of Pharmacology Molecular Pharmacology Section. 208. 199-205 (1991)
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[Publications] T.Kusayama;JーI.Oka;H.Yabana;T.Nagao: "Receptor binding studies of several catecholamine derivatives in termo of selectivity for βーadremoceptor subtypes and efficacy" Japanese Journal of Pharmacology. 55. 360 (1991)
