虚血性心疾患の合成ペプチドを用いた新しい治療薬の開発

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02557038
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 矢崎 義雄 東京大学, 医学部(病), 教授 (20101090)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 裕久 ヤマサ醤油株式会社, 研究開発部・生物第2研究室, 研究員 ; 杉 正人 ヤマサ醤油株式会社, 研究開発部・生物第2研究室, 主任 ; 山崎 力 東京大学, 医学部(病), 医員 ; 栗原 裕基 東京大学, 医学部(病), 助手 ; 山沖 和秀 東京大学, 保健センター, 講師 (70182409)
• Keywords: RGD配列 / 急性心筋梗塞 / 心筋虚血再潅流 / 細胞間接着分子 / 抗体治療 / CD11a,b,c / CD54(ICAM-1) / CD62(GMP-140)

Research Abstract

虚血性心疾患発症の引き金となる凝固系活性化は、血管内に露出したコラ-ゲンなどに存在する特異的なアミノ酸配列(Arg-Gly-Asp:RGD)を血小板が認識して接着することにより始まる。また、心筋梗塞急性期の治療法として一般化してきたPTCR、PTCAを行ない再潅流が得られた時に発生する心筋虚血再潅流障害の発症要因として最も重要な白血球の浸潤には、細胞間接着分子が強く関与しており、細胞間接着分子の一部にもRGD配列が認められることが明らかとなってきた。そこで今年度は、ラットにおける心筋虚血モデルの作成を確立した上で、心筋虚血再潅流時の浸潤白血球における細胞間接着分子(CD11a,b,c及びCD18)の発現、虚血再潅流部血管内皮細胞におけるCD11a/DC18(LFA-1)のリガンドであるCD54(ICAM-1)の発現増強を蛍光抗体法を用いて明らかにした。続いてそれぞれの接着分子に対するモノクロ-ナル抗体を投与することによって心筋障害の減少が認められることを、TTC染色法および心筋ミオシン軽鎖の測定により確認した(投稿中)。また、培養ヒト臍帯静脈とヒト好中球を用いたin vitroの系において、
hypoxia/reoxygenation刺激により細胞間接着分子の一つであるCD62(GMP-140)がICAM-1より早期に臍帯静脈に発現し、GMP-140に対するモノクロ-ナル抗体により好中球の接着が阻害されることを見いだし、複数の細胞間接着分子が心筋虚血再潅流障害に重要な役割を担っていることを明らかにした。RGD関連ペプチドは、血小板による血栓形成を抑制するばかりでなく、細胞間接着分子の機能をも抑制する可能性が高い。このことを我々が確立したラットの心筋虚血再潅流モデル及びin vitroのhypoxia/reoxygenation モデルにおいてさらに検討し、接着分に対する抗体による治療の開発と並行して、より安全性の高いRGD関連ペプチドによる治療法の確立を目指す予定である。