1990 Fiscal Year Annual Research Report
脳内皮細胞レセプタ-を利用したドラッグデリバリ-システムの開発ー生理学的薬物速度論に基づくアプロ-チー
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02557088
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
花野 学 東京大学, 薬学部, 教授 (60012598)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹原 邦宏 三共株式会社, 生産技術研究所, 主任研究員
小林 裕 神戸市立中央市民病院, 医長
鈴木 洋史 東京大学, 薬学部, 助手 (80206523)
澤田 康文 東京大学, 医学部, 助教授 (80114502)
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 助教授 (80090471)
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| Keywords | 血液脳関門 / 脳毛細血管内皮細胞 / ドラッグデリバリ-システム |
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| Research Abstract |
脳毛細血管内皮細胞には、10w density lipoprotein(LDL)や、いくつかのレクチンに対するreceprorの存在が知られている。本研究では、LDLや、concanavalin Aをdrug carrierとして利用する試みを行った。脳へ移行させたい薬物として、hexosaminidase A(HEXA),vincriーstineを選び、検討を加えた。まず、それぞれのcarrierをcyanuric chlorideおよびglutaraldehydeにより活性化し、HEXAーconcanavalin A複合体、vincristineーLDL複合体を合成した。このように合成されたリガンドの脳移行性に関して、in vitro培養脳毛細血管内皮細胞を用いて検討を加えた。ウシ大脳皮質から単離した内皮細胞をconfluーentになるまで培養し、この培養細胞へのリガンド取り込み(この取り込みはin vivoでのリガンドの血液脳関門透過に対応する)を測定したところ、HEXAーconcanavalin A複合体の取り込みは、HEXA単体に比べて有意に大きく、また、vincristineーLDL複合体の取り込みも、vincriーstine単体に比べて有意に大きいことが示された。
また、脳毛細血管内皮細胞には、histamine等に対するreceptorが存在し、リガンドが結合することにより、cAMP,CGMPの上昇、それに引き続くvesicular transportの活性化がおこることも報告されている。本研究では、cAMP,cGMPの脂溶性誘導体、dibutylーcAMP,dibutylーcGMPを培養内皮細胞に作用させ、これらのリガンドのプロモ-タ-としての機能について検討を加えた。添加により、イヌリンの内皮細胞への取り込みは有意に上昇し、vesicular transportが活性化されることが示された。
これらの実験結果は、毛細血管内皮細胞上のレセプタ-と相互作用を示すリガンドを、drug carrierとして、また、薬物脳移行促進のプロモ-タ-として利用しうることを示しており、薬物脳移行のドラッグデリバリ-システムの開発の基礎になるものと考える。
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[Publications] K.Ito.: "Metasurement of cerebral glucose utilization from brain uptake of [ ^<14>C]2ーdeoxyglucose and [ ^3M]3ーOーmethylglucose in the mouse" J.Pharmacol.Methods. 23. 129-140 (1990)
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[Publications] 杉山 雄一,鈴木 洋史: "脳中薬剤" 医薬品の開発(17巻)薬物の分析法 広川書店. (1990)
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[Publications] H.Matsushita: "Facilitated transport of cefodizime across the bloodーbrain barrier" J.Phamacol.Exp.Ther.
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[Publications] H.Suzuki: "Kinetic analysis of the drug disposition in the central nervous system" Am.J.Physiol.
