1991 Fiscal Year Annual Research Report
マクロファ-ジ由来泡沫細胞の形成阻止:新規抗動脈硬化薬開発への応用
Project/Area Number |
02557094
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Research Institution | Kitasato Institute |
Principal Investigator |
大村 智 北里研究所, 所長 (90050426)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新井 洋由 東京大学, 薬学部, 助手 (40167987)
工藤 一郎 東京大学, 薬学部, 助教授 (30134612)
供田 洋 北里研究所, 生物機能研究所, 室長 (70164043)
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Keywords | マクロファ-ジ / 泡沫化 / ACAT阻害剤 / シクロデプシペプチド / 抗真菌剤 |
Research Abstract |
北里グル-プは、引き続きマクロファ-ジ泡沫化に関与する酵素アシルCoAコレステロ-ルアシル転移酵素(ACAT)を標的とした阻害剤の探索研究を行なった。今回新たに、カビ代謝産物中よりエニアチン群及びボ-ベリシンなどシクロデプシペプチド系抗生物質がACAT阻害活性を有することを見い出し、新しいエニアチン成分も発見した。これら化合物を細胞系を用いて評価したところ、ボ-ベリシンのACAT阻害作用が最も強くしかも選択性に優れていることが判明し、この作用は既に知られているイオノフォア-活性に由来する抗菌活性とは相関しないと考えている。また、他のカビ代謝産物中よりグリソプレニンと命名した新規化合物群も発見しACAT阻害活性及びその構造について解析している。 東大グル-プでは、前年度に引き続きマクロファ-ジ泡沫化機構について解析を続けている。これまでの研究により、抗真菌剤として用いられているケトコナゾ-ル等のアゾ-ル系化合物により泡沫化が阻害されること及びこの阻害機構がリソゾ-ムから小胞体へのコレステロ-ルの輸送過程に働いていることなどを明らかにしてきた。この機構を更に解析した結果、ケトコナゾ-ル存在下において、外からマクロファ-ジ内に取り込まれたコレステロ-ルは、恐らく酸化型コレステロ-ルへと一部が変換され、この物質がコレステロ-ルのエステル化を阻害していることが明らかになった。現在、この物質の構造を解析中である。更に、予想されるコレステロ-ル酸化体を合成したところ、これらもコレステロ-ルエステルの生成阻害活性を示すことが判明した。これら化合物の標的を探し出す目的で、放射標識したコレステロ-ル酸化体の光親和性化合物を合成し、その結合物を探索中である。
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[Publications] 西田 博之 ら: "Biosynthesis of Purpactin A" J.Org.Chem.57. 1271-1274 (1992)
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[Publications] 供田 洋 ら: "New cyclo depsipeptides,enniatins D,E and F,produced by Fusarium sp.FO-1305" J.Antibiot.
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[Publications] 供田 洋 ら: "Inhibition of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase activity by cyclodepsipeptide antibiotics" Biochim.Biophys.Acta.
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[Publications] 大村 智 ら: "Glisoprenins,new inhibitors of acyl-CoA:cholesterol aeyltransferase,produced by Gliocladium sp.Fo-1513.I.production,isolation and physico-chemical and biological properties" J.Antibiot.
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[Publications] 西田 博之 ら: "Glisoprenins,new inhibitors of acyl-CoA:cholesterol aeyltransferase,produced by Gliocladium sp.Fo-1513.I.production,isolation and physico-chemical and biological properties II Structure elucidation of glisoprenins" J.Antibiot.
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[Publications] 佐藤 雄治 ら: "ラット肝ビタミンE結合タンパク質の精製と性状" FEBS Lett.288. 41-45 (1991)