1992 Fiscal Year Annual Research Report

マクロファージ由来泡沫細胞の形成阻止:新規抗動脈硬化薬開発への応用

Research Project

Project/Area Number	02557094
Research Institution	The Kitasato Institute
Principal Investigator	大村智北里研究所, 所長 (90050426)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	新井洋由東京大学, 薬学部, 助手 (40167987) 工藤一郎東京大学, 薬学部, 助教授 (30134612) 供田洋北里研究所, 生物機能研究所, 室長 (70164043)
Keywords	マクロファージ / 泡沫化 / ACAT阻害剤 / グリソプレニン / ピリピロペン / ステロイド系阻害剤
Research Abstract	北里グループでは、マクロファージ泡沫化に関与するアシルCoAコレステロールアシル転移酵素(ACAT)の阻害剤としてカビ代謝産物中より、パーパクチン、シクロデプシペプチド、グリソプレニン、ピリピロペン及ビFO-2546など新しい骨格を有する化合物を発見できた。特に、ピリピロペンのACAT阻害活性はnMレベルであり、現在まで知られる天然由来ACAT阻害剤の中で最も強力であった。その構造は、コレステロールと類似しておりコレステロールと拮抗すると予想している。さらにハムスターを用いた腸管からのコレステロール吸収阻害活性も認められたことから、他のin vivo系でも評価すべきと考えている。また、ピリピロペンをリード化合物とした誘導体合成への発展も期待される。一方、東大グループは、これまでの研究からマクロファージの泡沫化がアゾール系抗真菌剤(ケトコナゾール、エコナゾール等)、およびある種のステロール誘導体により特異的に阻害される事を見いだした。特に、ステロール骨格のC17位あるいはC21位にケト基を持つステロイドが、取り込んだコレステロールのリソゾームから小胞体への輸送を特異的に阻害する事実を見いだした。さらにこれらステロイド系阻害剤の作用が可逆的であることがわかり、コレステロールのリソゾームからの輸送系を選択的に調べるアッセイ系を作製する事に成功した。この系を用いることにより、コレステロールのリソゾームからの輸送には、リソゾーム内の低pHが必須であることが明らかとなった。ステロイド系阻害剤は、恐らくリソゾーム膜に存在するプロトンの濃度勾配を利用したコレステロール輸送システムに作用するものと考えられた。

Research Products
(5 results)

All Other

All Publications (5 results)

[Publications] 供田洋ら: "Glisoprenin,new in hibitors of ACAT produced by Gliocladium sp.FO.1513.I.Production,isolation and physico-chemical and biological properties." J.Antibiot.45. 1202-1206 (1992)
[Publications] 供田洋ら: "New cyclodepsipeptides,enniatins D.E and F produced by Fusarium SP.FO-1305" J.Antibiot.45. 1207-1215 (1992)
[Publications] 供田洋ら: "Inhibition of ACAT activity by cyclodepsipeptide antibiotics." J.Antibiot.45. 1626-1632 (1992)
[Publications] 西田博之ら: "Glisoprenin,new inhibitors of ACAT II.Structure elucidation of qlisoprenins A and B" J.Antibiot.45. 1669-1676 (1992)
[Publications] 大村智ら: "Pyripyropenes,highly potent in hibitors of ACAT produced by Aspergillus fumigatus" J.Antibiot. 46. (1993)

1992 Fiscal Year Annual Research Report

マクロファージ由来泡沫細胞の形成阻止:新規抗動脈硬化薬開発への応用

Principal Investigator

大村 智 北里研究所, 所長 (90050426)

Research Products

[Publications] 供田 洋ら: "Glisoprenin,new in hibitors of ACAT produced by Gliocladium sp.FO.1513.I.Production,isolation and physico-chemical and biological properties." J.Antibiot.45. 1202-1206 (1992)

[Publications] 供田 洋ら: "New cyclodepsipeptides,enniatins D.E and F produced by Fusarium SP.FO-1305" J.Antibiot.45. 1207-1215 (1992)

[Publications] 供田 洋ら: "Inhibition of ACAT activity by cyclodepsipeptide antibiotics." J.Antibiot.45. 1626-1632 (1992)

[Publications] 西田 博之ら: "Glisoprenin,new inhibitors of ACAT II.Structure elucidation of qlisoprenins A and B" J.Antibiot.45. 1669-1676 (1992)

[Publications] 大村 智ら: "Pyripyropenes,highly potent in hibitors of ACAT produced by Aspergillus fumigatus" J.Antibiot. 46. (1993)

大村智北里研究所, 所長 (90050426)

[Publications] 供田洋ら: "Glisoprenin,new in hibitors of ACAT produced by Gliocladium sp.FO.1513.I.Production,isolation and physico-chemical and biological properties." J.Antibiot.45. 1202-1206 (1992)

[Publications] 供田洋ら: "New cyclodepsipeptides,enniatins D.E and F produced by Fusarium SP.FO-1305" J.Antibiot.45. 1207-1215 (1992)

[Publications] 供田洋ら: "Inhibition of ACAT activity by cyclodepsipeptide antibiotics." J.Antibiot.45. 1626-1632 (1992)

[Publications] 西田博之ら: "Glisoprenin,new inhibitors of ACAT II.Structure elucidation of qlisoprenins A and B" J.Antibiot.45. 1669-1676 (1992)

[Publications] 大村智ら: "Pyripyropenes,highly potent in hibitors of ACAT produced by Aspergillus fumigatus" J.Antibiot. 46. (1993)