タキキニン拮抗作用による鎮痛・抗アレルギ-薬開発の基礎的研究

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02557101
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大塚 正徳 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (60013801)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺尾 泰次 武田薬品工業, 化学研究所, 所長 ; 鈴木 秀典 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (30221328) ; 吉岡 耕一 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (00143579) ; 柳澤 光彦 東京医科歯科大学, 医学部, 講師 (90159252) ; 斎藤 公司 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (20002082)
• Keywords: サブスタンスP / タキキニン受容体 / タキキニン拮抗薬 / 摘出脊髄標本 / 分子モデリング / GABA / ヒスタミン

Research Abstract

1.分子モデリング法によってタキキニン受容体に対するアゴニスト・アンタゴニストの構造を解析し、これを基に60種余りの非ペプチド性拮抗薬を分子設計・合成することができた。さらにこれら化合物を第1段階のスクリ-ニングにかけた。すなわち(1)モルモット腸管を用いたサブスタンスPによる収縮に対する抑制効果(2)ラット輸精管を用いたサブスタンスPによる収縮に対する抑制効果(3)新生ラット脊髄を用いたサブスタンスPによる前根の脱分極の抑制効果、について検討した。この方法で、十数個の薬物が抑制作用を示したため、再び上記の標本で、それぞれアセチルコリン、ノルアドレナリン、グルタミン酸を用いて拮抗作用の特異性を更に検討した。その結果、これらの薬物の作用は、カルシウム拮抗作用など非特異的な抑制作用であった。現時点ではタキキニンに対する特異的拮抗薬はまだ見出されておらず、従って研究実施計画の中の肥満細胞を用いたヒスタミン放出系での実験には入っていない。
2.新生ラット摘出脊髄からのサブスタンスP刺激による伝達物質放出系を用いて、放出に関与する受容体の性質について検討した。この結果GABA放出に関与する受容体が、肥満細胞からのヒスタミン放出に関与する受容体と類似した性質を持つことが分かった。すなわち(1)サブスタンスPによる刺激にC末端が必ずしも必要ではない(2)ソマトスタチン、compound40/80で放出がおこる(3)[DーPro^4,DーTrp^<7,9,10>]SP(4ー11)が放出作用に拮抗する、などの性質を共有した。

Research Products

• [Publications] M.Otsuka: "Pain and Neurotransmitters." Cellular and Molecular Neurobiology. 10. 293-302 (1990)
• [Publications] K.Yoshioka: "Cutaneous nerveーevoked cholinergic inhibition of monoーsynaptic reflex in the neonatal rat spinal cord:involvement of M_2 receptors and tachykininergic primary afferents." Neuroscience. 38. 195-203 (1990)
• [Publications] M.Yanagisawa: "Pharmacological profile of a tachykinin antagonist,spantide,as examined on rat spinal motoneurones." British Journal of Pharmacology. 100. 711-716 (1990)
• [Publications] M.Otsuka: "Tachykininーevoked release of neurotransmitters from isolated spinal cord of the newborn rat." Annals N.Y.Acad.Sci.
• [Publications] 大塚 正徳: "痛みの生理と薬理" 東京医学. 97. 37-45 (1990)
• [Publications] 柳澤 光彦: "非オピオイド性鎮痛薬" 日本臨床麻酔学会誌. 10. 170-173 (1990)