老人性神経細胞死を阻止するグルタミン酸遮断薬の設計と開発

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02557104
• Research Institution: The Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 篠崎 温彦 財・東京都臨床医学総合研究所, 薬理, 研究員 (20109945)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 美知子 財, 東京都臨床医学総合研究所・薬理, 研究員 (90124437) ; 郭 伸 国立精神神経センター, 神経研究所, 室長 (40160981) ; 大船 泰史 財, サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (20142078)
• Keywords: グルタミン酸 / 代謝調節型グルタミン酸受容体 / シナプス前抑制 / 単シナプス反射 / 神経細胞死 / NMDAアンタゴニスト

Research Abstract

代謝調節型グルタミン酸受容体の強力なアゴニストであるL-CCG-Iは、ラット脊髄摘出標本において、シナプス前抑制を増強し、とくに単シナプス脊髄反射を著しく抑制する。抑制の様式はtrans-ACPDとは異なるらしい。L-CCG-Iによる単シナプス反射抑制に対して、これを増強、消滅させるなどの影響を与える薬物は未だに見つかっていない。L-CCG-Iを脳室内微量投与すると、ラットは全身の筋弛緩が起こる。このことは、脊髄の単シナプス反射の抑制作用との関連で極めて興味深い。L-CCG-Iやtrans-ACPDはかなりの量を、側脳室、大脳皮質、海馬CA1およびCA3領域に適用しても、適用部位周辺に神経細胞死を起こさなかった。一方、L-CCG-Iをあらかじめ砂ネズミの海馬CA1領域に適用しておくと、虚血負荷後の海馬CA1の神経細胞壊死は、かなりの程度抑制された。このことは、神経細胞死に至る過程で、代謝調節型グルタミン酸受容体は神経細胞を保護する役割があると思われる。
「テングダケ」から、興味あるアミノ酸が抽出単離され、その4つの構造異性体のすべてが合成された。哺乳動物では内因性物質であるという。NMDA受容体に対してアンタゴニスト活性を示すが、4つの構造異性体とも、それ自体では脱分極を起こす能力はなく、NMDAによる脱分極応答を抑制した。4つの構造異性体のうち、最も活性の強い異性体の活性は、既に知られている選択的NMDA遮断薬であるD-APVの約20分の1程度であるが、4つの異性体とも、ほぼ同等の抑制を起こす。NMDA受容体は、神経細胞死に直接関係するといわれており、その活性を阻害する物質が生体内に存在することは、極めて興味深い。なお、他の受容体サブタイプの応答に対しては、代謝調節型受容体を含めて、何も作用を示さない。

Research Products

• [Publications] M.Ishida,Y.Ohfune,Y.Shimada,K.Shimamoto,H.Shinozaki: "Changes in preference for receptor subtypes of conformational variants of a glutamate analog:conversion from the NMDA-type to the non-NMDA type." Brain Research. 550. 152-156 (1991)
• [Publications] K.Shimamoto,M.Ishida,H.Shinozaki,Y.Ohfune,: "Synthesis of four diastereomeric L-2-〔carboxycyclopropyl〕glycines.Conformationally constrained L-glutamate analogues." J.Org.Chem.56. 4167-4176 (1991)
• [Publications] S.Kwak,H.Aizawa,M.Ishida,H.shinozaki: "Systemic administration of acromelic acid induces selective neuron damage in the rat spinal cord." Life Sci.49. 91-96 (1991)
• [Publications] M.Ishida,H.Shinozaki: "Novel kainate derivatives:potent depolarizing actions on spinal motoneurones and dorsal root fibres in newborn rats." Brit.J.Pharmacol.104. 873-878 (1991)
• [Publications] Y.kudo,K.Akita,M.Ishida,H.Shinozaki: "A significant increase in intracellular Ca_2 ^+ concentration induced by 〔2S,3R,4S〕-2-〔carboxy-cyclopropyl〕glycine,a new potent NMDA agonist,in cultured rat hippocampal neurons." Brain Research. 567. 342-345 (1991)
• [Publications] S.Kwak,H.Aizawa,M.Ishida,H.Shinozaki: "Acromelic acid,a novel kainate analogue,induces longlasting paraparesis with selective degeneration of interneurons in the rat spinal cord." Exp.Neurol.
• [Publications] H.Shinozaki and M.Ishida: "A metabotropic L-glutamate receptor agonist:Pharmacological difference between rat central neurones and crayfish neuromuscular junction." Comp.Physiol.Pharmacol.
• [Publications] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプタ-と植物由来神経毒" 神経研究の進歩. 35. 600-612 (1991)
• [Publications] 石田 美知子、篠崎 温彦: "神経系に作用する薬物マニュアル:オ-プンチャネル" 生体の科学. 142. 416-417 (1991)
• [Publications] H.Shinozaki,M.Ishida: "Recent advances in the study of glutamate receptor agonists." Asia Pacifif J.Pharmacol.6. 293-316 (1991)
• [Publications] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプタ-の中枢薬理" 薬物・精神・行動.
• [Publications] H.Shinozaki,M.Ishida,Y.Kudo: "NMDA receptor related agents:Biochemistry,pharmacology and behavior" NPP Books, 414 (1991)
• [Publications] H.Shinozaki,M.Ishida,S.Kwak and T.Nakajima: "Method in Neuroscience" Academic Press, 496 (1991)
• [Publications] H.Shinozaki: "Excitatory Amino Acid Receptors" Ellis Horwood,
• [Publications] H.Shinozaki,M.Ishida,Y.Gotoh and S.Kwak: "Maturation Phenomena" Springer-Verlag.,
• [Publications] 石田 美知子、篠崎 温彦: "Annual Review神経1992" 中外医学社, 360 (1992)
• [Publications] 石田 美知子、篠崎 温彦: "続医薬品講座" 広川書店,
• [Publications] H.Shinozaki: "Excitatory Amino Acids" Thieme, 292 (1992)
• [Publications] H.Shinozaki and M.Ishida: "Neuroreceptor" Elsevier,