カルウムチャネル開口薬の血菅拡張作用機序に関する研究

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02670076
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 柳澤 輝行 東北大学, 医学部, 講師 (90133941)
• Keywords: カルウムチャンネル開口薬 / cromakalim / pinacidil / nicorandil / furaー2 / 細胞内Ca^<2+>濃度 / agonist収縮 / U46619

Research Abstract

Kチャネル開口薬は一般にagonist収縮を比較的よく抑制することが知られている。現在チャネル開口薬としてcromakalim,pinacidil,nicorandilなどが知られているが、我々の研究によると最も特異的なKチャネル開口作用を持つものとしてcromakalimがある。一方、agonist収縮についても種々の作用機序が報告されており、その中のどの機序がKチャネル開口薬により影響され弛緩が生じるのか明かでない。そこでこの研究では、細胞内Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>])を張力と同時に測定して、thromboxan A_2 analogueであるU46619のagonist収縮作用に対する種々のKチャネル開口薬の作用を検討した。Furaー2を細胞内に取り込ませたイヌの左冠動脈リング標本を用いて、340nmと380nmの励起光により得られる500nmの蛍光および蛍光比を経時的に張力と共に測定した。実験の最後に自家蛍光を求めてFuraー2シグナルの成分を計算し直した。[Ca^2]や張力の大きさは各標本で実験の最初に行う90mM KC1による拘縮10分値をそれぞれの100%として計算した。U46619はKC1拘縮(30ー90mM)と比較して低い[Ca^<2+>]_1の増加でほぼ同等の張力を発生した。20mM KC1で脱分極するとU46619の[Ca^<2+>]の増加作用と収縮は低い濃度から生じ、一方、cromakalimにより過分極するとU46619の[Ca^<2+>]_1の増加作用と収縮は顕著に抑制された。さらにcromakalimの[Ca^<2+>]_1の減少作用を20mM KC1で遮断して過分極作用が現われないようにするとU46619ではcontrolと同様に[Ca^<2+>]_1が増加した。以上の結果より、U46619の[Ca^<2+>]_1の増加作用は膜電位が脱分極すると増強し、過分極すると抑制される電位依存性の性質を持つおそらくLーtype Caチャネルを静止膜電位で開かせることによると考えられる。逆に、Kチャネル開口薬によるagonist収縮の抑制作用は膜電位を過分極にすることで、電位依存性L+type Caチャネルが開きにくくなりagonistによる[Ca^<2+>]_1の増加作用が抑制されたためと考えられる。

Research Products

• [Publications] Toyoki MORI,Teruyuki YANAGISAWA & Norio TAIRA: "Histamine increases vascular tone and intracellular calcium level using both intracellular an dextracellular calcium in porcine coronary arteries." Japan.J.Pharmacol.52. 263-271 (1990)
• [Publications] Toyoki MORI,Teruyuki YANAGISAWA & Norio TAIRA: "Phorobor 12,13ーdibutyrate increases vascular tone but has a dual action on intracellular calcium levels in porcine coronary arteries." NaunynーSchmiedeb.Arch.Pharmacol.341. 251-255 (1990)
• [Publications] Eisaku SATOH,Teruyuki YANAGISAWA & Norio TAIRA: "Specific antagonism by glibenclamide of negative inoropic effects of potassium channel openers in canine atrial muscle." Japan.J.Pharmacol.54. 133-141 (1990)
• [Publications] Hideo KUROSAWA,Eisaku SATOH,Teruyuki YANAGISAWA & Norio TAIRA: "Selective β_1ーreceptor full agonists,Tー0509 and Tー1583,increase the force monophasically and cyclic AMP biphasically in canine ventricular muscle." J.Cardiovasc.Pharmacol.16. 646-653 (1990)
• [Publications] Teruyuki YANAGISAWA,Tadashi TESHIGAWARA & Norio TAIRA: "Cytoplasmic calcium and the relaxation of canine coronary arterial smooth muscle produced by cromakalim,pinacidil and nicorandil." Brit.J.Pharmacol.101. 157-165 (1990)
• [Publications] Teruyuki YANAGISAWA & Norio TAIRA: "Nitroglycerin relaxes canine coronary arterial smooth muscle without reducing Ca^<2+>_1." Abvances in Second Messenger and Phosphoprotein Research. 24. 708 (1990)
• [Publications] 江橋 節郎(編集)、柳澤 輝行、平 則夫: "血菅研究法の進歩(細胞内Caイオン濃度の測定.)" 学会出版センタ-, 13 (1990)
• [Publications] 真崎 知生(監修)、平田 結喜緒・柳沢 正史(編集)、柳澤 輝行、勅使河原 義、森 豊樹、平 則夫: "エンドセリンー最新情報(エンドセリンの血菅収縮作用に対する血菅拡張薬の影響.)" 中外医学社, 4 (1990)