1991 Fiscal Year Annual Research Report
先天性高乳酸血症細胞におけるピルビン酸脱水素酵素活性化障害の分子生物学的研究
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02670443
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
黒田 泰弘 徳島大学, 医学部, 教授 (20035471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 道徳 徳島大学, 医学部・附属病院, 助手 (40211057)
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| Keywords | 先天代謝異常症 / 高乳酸血症 / ピルビン酸脱水素酵素 / ピルビン酸脱水素酵素ホスファタ-ゼ / ビルビン酸 / 乳酸 |
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| Research Abstract |
近年,嘔吐,呼吸障害および意識障害を伴うアシド-シス発秀,精神運動発達往滞,けいれんなどが見られる小児患者の中から先天性高乳酸血症が相次いで発見され,注目を集めている。本症の原因としてはピルビン酸脱水素酵素(PDH)複合体の異常が最も多く見出されている。PDH複合体はPDH,リポ酸アセチルトランスフェラ-ゼ,リポアミド脱水素酸素,PDHホスファタ-ゼ,PDHキナ-ゼおよびProteinーXから構成されており,その活性はPDHホスファタ-ゼおよびPDHキナ-ゼによる脱リン酸化ーリン酸化機構により調節されている。PDH複合体異常の中ではPDH欠損およびPDH複合体活性化障害が多く報告されている。PDH複合体活性化障害の病因として種々の酵素異常が考えられるが,その主なものはPDHを活性化する作用をもつPDHホスファタ-ゼの欠損とPDHホスファタ-ゼの基質であるPDH蛋白質そのものの変異である。
本研究では,PDH欠損およびPDH複合体活性化障害による先天性高乳酸血症患者由来の培養皮膚線維芽細胞を用いてPDHホスファタ-ゼ活性測定,ウエスタン・プロット法によるPDH蛋白質異常の検索およびDNA順基配列決定によるPDH遺伝子異常の同定を行い,次の成果を得た。
1)PDH複合体活性化障害細胞にはPDH蛋白質の一次的な異常を有する細胞とPDHホスファタ-ゼの一次的な異常を有する細胞とがあることが推測された。2)PDH欠損細胞ではPDHのE_<1α>サブユニット遺伝子が変異しており(4塩基対の挿入),この遺伝子を鋳型にして生成される変異E_<1α>の蛋白質が正常E_<1β>サブユニット蛋白質と結合してPDHを構成できず,容易に分解されるためにPDHが欠損することが明らかになった。
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[Publications] 小橋 秀彰,伊藤 道徳,マ-ブブル・ホク,西條 隆彦,横田 一郎,内藤 悦雄,武田 英二,黒田 泰弘: "ピルビン酸脱水素酵素複合体活性化障害の病因に関する研究ーピルビン酸脱水素酵素ホスファタ-ゼ活性低下ー" 日本小児科学会雑誌. 95. 1525-1531 (1991)
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[Publications] Ito M,Kobashi H,Naito E,Saijo T,Takeda E,Huq AHMM,Kuroda Y: "Defect of the activation of pyruvate dehydrogenase complex in congenital lactic acidemia:Decrease of pyruvate dehydrogenase phosphatase activity and abnormalities in pyruvate dehydrogenase protein" Clin Chim Acta.
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[Publications] Ito M,Huq AHMM,Naito E,Saijo T,Takeda E,Kuroda Y: "Detection of the mutation of Ela gene in a female patient withe pyruvate dehydrogenase deficiency due to the rapid degradation of E1 protein" J Inher Metab Dis.
