覚醒剤およびフェンサイクリジン類投与動物を用いた精神分裂病症状の発現機構に関する研究

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02670527
• Research Institution: National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 西川 徹 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第七部, 室長 (00198441)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三国 雅彦 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第三部, 室長 (00125353) ; 高橋 清久 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第三部, 部長 (30073076)
• Keywords: 精神分裂病 / phencyclidine / methamphetamine / NMDA受容体コンプレックス / NMDA受容体アロステリック調節部位 / Dーserine / cーfos遺伝子 / 異常行動

Research Abstract

本年度は、精神分裂病様症状惹起薬であるphencyclidine(PCP)および覚醒剤(methamphetamine;MAP)を投与したラットの脳におけるcーfos遺伝子発現の解析と、抗PCPおよび抗MAP作用をもつD体アミノ酸のラット各組織における分析を中心に研究を進めた。(1)顕著な異常行動を引き起こすMAP4.8mg/kgの皮下投与では、梨状葉皮質および嗅結節や、大脳新皮質のIIからVI層にわたって、強いcーFos様免疫反応性が見られ、in situハイブリダイゼイションでも同様の分布を示すcーfos遺伝子のシグナルが検出された。大脳新皮質のノ-ザンブロット分析により、cーfos遺伝子NAと一致する位置に強い反応が確認された。これに対して、PCP10mg/kgの腹腔内投与では、異常行動は盛んに出現したが、cーFos様免疫反応はMAP投与時に比して弱く、脳内分布も異なっていた。すなわち、脳梁膨大後方皮質のIIIーIV層に最も強く、その他の新皮質ではIVーVI層に分布し、梨状葉皮質や内嗅皮質では新皮質より免疫反応性が弱いパタ-ンが認められた。この差異は、PCPとMAPに応答する神経回路の違いに基づくと考えられ、両者による異常行動や精神症状の相違とも関連する可能性がある。(2)Dーアミノ酸は、ガスクロマトグラフィ-および高速液体クロマトグラフィ-使って分離定量した。ラット前脳部では、これまでの定説に反して高濃度の遊離Dーセリンが検出され、マススペクトロメトリ-においてセリンであることが確認できた。Dーセリンは、出生時から86週令まで脳において高濃度(100〜300nmol/g tissue)が維持されていたが、末梢組織ではきわめて微量にしか存在しなかった。また、この他の既知のDーアミノ酸も痕跡程度であった。DーセリンはNMDA受容体の強力かつ選択的なアロステリックアゴニストであり、その内在性調節因子の新たな候補と考えられる。したがって、伝達物質としての性質や、精神分裂病を含むNMDA受容体機能異常が疑われる疾患での変化が注目される。

Research Products

• [Publications] Hashimoto,A.et al.: "D-Alanine inhibits methamphetamine-induced hyperactivihy in rats" European Journal of Pharmacology. 202. 105-107 (1991)
• [Publications] Tanii,Y.et al.: "Stereoselective inhibition by.D-and L-alanine of Phencyclidine-induced locomotor stimulation in the rat" Brain Research. 563. 281-284 (1991)
• [Publications] Takeuchi,Y.et al.: "N-Methyl-D-aspartate,quisqualate and kainate receptors are all involved in transmission of photic stimulation in the suprachiasmatic nucleus in rats" Brain Research. 563. 127-131 (1991)
• [Publications] Tsukiyama,S.et al.: "Fluomethylated and hydroxymethylated derivatives of N-methy1-D-aspartate receptor antagonist 1-〔1-(2-thienyl)cyclohexyl〕piperidine" Chem.Pharma.Bull.39. 1581-1584 (1991)
• [Publications] 谷井 靖之ほか: "Phencyclidineによって出現する異常行動とNーmethy1ーDーaspartate受容体アロステリック調節部位との関連性について" 脳と精神の医学. 2. 497-502 (1991)
• [Publications] Hashimoto,A.et al.: "The presence of free D-serine in rat brain" FEBS Letters. 296. 33-36 (1992)
• [Publications] 谷井 靖之ほか: "精神分裂病の病態モデルーその2フェンサイクリジンモデルー" 臨床精神医学. 20. 1499-1510 (1991)
• [Publications] 西川 徹: "NMDAレセプタ-と分裂病" 神経精神薬理. 13. 865-876 (1991)
• [Publications] Takashima,M.et al.: "Modulation of cerebral acetyl choline metabolism by the dorsal diencephalic conduction system in the rat" Neurochem.Int.
• [Publications] 西川 徹: "精神医学レビュ-NO.1「慢性分裂病」(融 道男編)慢性分裂病の治療薬を探るPP.46ー57" ライフサイエンス(東京), 120 (1991)
• [Publications] 西川 徹ほか: "「精神分裂病はどこまでわかったか」(町山 幸輝,樋口 輝彦編)興奮性アミノ酸受容体と新しい抗精神病薬" 星和書店(東京, (1992)
• [Publications] Toru,M.et al.: "Biological Basis of Schizophrenic Disorders(Ed:Nakazawa,T.)pp.91-100" Japan Saientific Societies press(Tokyo) & Karger(Basel), 247 (1991)
• [Publications] Toru,M.et al.: "Biological psychiatry,Volume 1(Ed:Racagni,G.et al.)pp.501-503" Elsevier(Amsterdam), 886 (1991)
• [Publications] Shinohara,K.et al.: "NMDA Receptor Related Agents:Biochemistry,Pharmacology and Behavior(Eds:Kameyama,T.Nabeshima,T.Domino,E.F)pp.275-285" NPP Books(Ann Arbor), 414 (1991)
• [Publications] Nishikawa,T.et al.: "Biological Basis of Schizophrenic Disorders(Ed:Nakazawa,T.)pp.65-76." Japan scientific Societies Press(Tokyo) & Karger(Basel), 247 (1991)