ベラパミ-ル・シメチジン併用投与によるシスプラチン腎毒性予防の実験的研究

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02670712
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 上田 豊史 九州大学, 医学部, 助教授 (20037401)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安増 哲生 九州大学, 医学部, 助手 (30166524) ; 魚住 二郎 九州大学, 医学部, 助手 (30223514)
• Keywords: シスプラチン / 腎毒性 / カルシウム拮抗剤

Research Abstract

ラットを用いてベラパミ-ル(V)、シメチジン(C)のシスプラチン(P)の腎毒性発現防止効果について検討した。シスプラチン投与後のBUN、クレアチニンによって腎機能を評価した。P+C併用群ではP単独投与群と比べて腎機能に有意な差は認められなかった。またP+V併用群では予想に反してP単投与群よりも強い腎毒性が現れた。VによるPの腎毒性増強の機序を解明するために他のCa拮抗剤としてニカルジピン(N)を用いて同様の実験を行ったところNの併用でもVの併用と同様にPの腎毒性の増強が認められた。原子吸光計を用いて腎組織中のPt濃度を測定したところ、VあるいはN等のCa拮抗剤を併用するとP単独投与時よりも有意に高い濃度のPtが腎組織に認められた。この結果より、シスプラチンとCa拮抗剤を併用すると腎組織へのPt蓄積が増加して腎毒性が増強することが示された。文献的にVの投与により、パラアミノ馬尿酸等の有機酸が尿細管上皮細胞内に蓄積することが報告されている。またシスプラチンは、尿細管の有機酸排泄経路から分泌されることも知られている。これらの文献的考察も本実験結果を合わせて考えると、有機酸の分泌経路を抑制する薬剤(例えばプロベネシド)によってシスプラチンの毒性が抑えられる可能性が示唆された。また尿細管上皮細胞内でのシスプラチンのタ-ゲットとしてライソゾ-ムが考えられているが、これを安定化させる薬剤としてメチルプレドニゾロンを併用したところ腎毒性が軽減されることが予備実験で示された。今後は、これらの薬剤を用いてシスプラチンの腎毒性軽減を目的とした実験を行う予定である。

Research Products

• [Publications] 上田 豊史: "腎毒性薬剤による尿細管障害の発現機序" 日本泌尿器科学会雑誌. 80. 1870-1872 (1990)
• [Publications] 安増 哲生: "Experimental study on the differences in nephrotoxicity between cisplatin and carboplatin" Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
• [Publications] 魚住 二郎: "Calcium blockers enhance cisplatinーinduced nephrotoxicity in rats." J.Cancer Research and Clinical Oncology.