1990 Fiscal Year Annual Research Report
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02670896
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松本 憲 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (20127301)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 光博 大阪大学, 歯学部附属病院, 助手 (70217701)
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| Keywords | Morphine / Calcium channel / GTP γS / tolerance / hippocampus |
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| Research Abstract |
平成2年度は、モルヒネの作用機序および耐性発現機序を主にラット脳海馬におけるカルシウム動態の変動を中心にして検討を行なった。現在細胞内情報伝達系を制御すると考えられているGTP結合蛋白が注目され、各分野で研究が行なわれている。このためモルヒネの作用機序をこのGTP結合蛋白を活性化または抑制するGTPアナログを用いて電気生理学的実験および ^3Hーniterndipine結合実験を行なった。その結果、モルヒネの作用はGTPγSにより拮抗され、モルヒネはGTP結合蛋白に抑制的に作用し神経伝達物質の放出抑制をおこすことが明らかになった。さらに海馬膜分画へのカルシウムチャネル拮抗剤、 ^3Hーnitrendipine結合実験からモルヒネはGTP結合蛋白を介してカルシウムチャネルのカルシウムに対する親和性を低下させカルシウムの流入を抑制するものと考えられた。
次にモルヒネ耐性とカルシウムチャネルの変動の関連を検討するために ^3Hーnitrendipine結合実験とマウスを用いた鎮痛効果判定実験を行なった。その結果、モルヒネ耐性獲得後では ^3Hーnitrendipine結合が増大、すなわちカルシウムチャネルが開口して細胞内へのカルシウム流入が増大しモルヒネの作用が減弱することがわかった。さらに百日咳毒素のマウス脳室内投与実験によりモルヒネ慢性投与獲得後のカルシウムチャネルの開口は百日咳毒素感受性GTP結合蛋白の不活性化によることが明らかになった。
実験計画ではモルヒネ処置後の細胞内カルシウム動態の変化を測定すること検討していたが、細胞内カルシウム測定装置(ARGUSー100:浜松ホトニクス)の導入が当初の予定より遅れ平成3年3月になったためモルヒネの細胞内へのカルシウム流入の抑制についての直接的な検討を今年度は行なえなかった。
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[Publications] Tetsuo Ohnishi: "Intracerebroventricular treatment of mice with pertussis toxin induces hyperalgesia and enhances Hーnitrendipine binding to synaptic membranes;Similarity with morphine tolerance" NaunynーSchmied.Arch.of Pharmacol.341. 123-127 (1990)
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[Publications] Reizo Inoki: "Chronic morphine administration and in vivo pertussis toxin treatment induce hyperalgesia and enhance ^3Hーnitrendipine binding" Prog.Clin.Biol.Res.328. 469-472 (1990)
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[Publications] Kihachi Saito: "Effect of GTPrS on the action of morphine in hippocampal slices" European J.Pharmacol.186:6. 2313-2314 (1990)
